ЦЕФТОБИПРОЛ (CEFTOBIPROLE) ОПИСАНИЕ

Антибиотик группы цефалоспоринов. Цефтобипрол проявляет бактерицидную активность путем связывания с важными пенициллин-связывающими белками (PBP) у чувствительных бактерий. У грамположительных бактерий, включая метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA), цефтобипрол связывается с PBP2a. Цефтобипрол продемонстрировал активность in vitro в отношении штаммов с дивергентным гомологом mecA (mecC или mecALGA251). Цефтобипрол также связывается с белком PBP2b у Streptococcus pneumoniae (с промежуточной чувствительностью к пенициллину), белком PBP2x у Streptococcus .pneumoniae (устойчивый к пенициллину) и с белком PBP5 у Enterococcus faecalis.

Эффективность показана в отношении следующих возбудителей у пациентов с нозокомиальной пневмонией (исключая нозокомиальную пневмонию, ассоциированную с ИВЛ) и внебольничной пневмонией, которые были чувствительны к цефтобипролу in vitro: Staphylococcus aureus (включая MRSA), Streptococcus pneumoniae (включая MDRSP), Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae.

Клиническая эффективность не установлена в отношении следующих возбудителей, хотя исследования in vitro показывают, что они часто проявляют чувствительность к цефтобипролу при отсутствии приобретенного механизма резистентности: Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Providencia spp., Pseudomonas spp., Serratia spp.

Данные in vitro указывают на то, что следующие виды устойчивы к цефтобипролу: Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae, комплекс Burkholderia cepacia, Mycoplasma pneumoniae, Mycobacteria, Norcardia spp., Stenotrophomonas maltophilia.

Фармакокинетические параметры при введении однократной дозы 500 мг в виде 120-минутной инфузии и, соответственно при введении многократных дозы 500 мг и каждые 8 ч в виде 120-минутных инфузий: Cмакс () 29.2 (5.52) мкг/мл и 33.0 (4.83) мкг/мл, AUC 90.0 (12.4) мкг×ч/мл и 102 (11.9) мкг×ч/мл, T_1/2 (3.1 (0.3) ч и 3.3 (0.3) ч, клиренс 4.89 (0.69) мл/мин и 4.98 (0.58) мл/мин.

Связывание цефтобипрола с белками плазмы минимальные - 16% связывается , независимо от концентрации. Стационарный V_d цефтобипрола 18 л приблизительно равен объему внеклеточной жидкости у человека.

Цефтобипрол медокарил натрия, является пролекарством цефтобипрола. Превращение цефтобипрола медокарила натрия в активное вещество цефтобипрол происходит быстро и опосредуется неспецифическими эстеразами плазмы. Концентрации пролекарства незначительны и измеримы в плазме и моче только во время инфузии. Метаболитом, который образуется в результате трансформации пролекарства, является диацетил, который является эндогенным соединением.
Цефтобипрол подвергается минимальному метаболизму с образованием метаболита с открытым кольцом, который является микробиологически неактивным. Системная экспозиция метаболита с открытым кольцом значительно ниже, чем для цефтобипрола, и составляет примерно 4% исходного количества у субъекта с нормальной функцией почек.
Исследования in vitro показали, что цефтобипрол является ингибитором печеночных транспортеров OATP1B1 и OATP1B3, но не является ингибитором транспортеров PgP, BCRP, MDR1, MRP2, OAT1, OAT3, OCT1 или OCT2. Цефтобипрол является
потенциально слабым субстратом почечных транспортеров OAT1 и OCT2.

Цефтобипрол не является ингибитором или субстратом белка-переносчика P-гликопротеина PgP. Потенциал
взаимодействия цефтобипрола и других препаратов минимален, поскольку метаболизируется лишь небольшая часть цефтобипрола.

Поскольку цефтобипрол не подвергается канальцевой секреции и реабсорбируется только его фракция.

Цефтобипрол выводится преимущественно в неизмененном виде путем почечной экскреции, с T_1/2 примерно 3 ч. Преобладающим механизмом, ответственным за элиминацию, является клубочковая фильтрация, с некоторой активной
реабсорбцией. После введения разовой дозы у человека примерно 89% введенной дозы обнаруживается в моче в виде активного цефтобипрола (83%), метаболита с открытым кольцом (5%) и цефтобипрола медокарила (менее 1%).

Инфекции, вызванные чувствительными к цефтобипролу микроорганизмами: нозокомиальная (внутрибольничная)пневмония, за исключением нозокомиальной пневмонии, ассоциированной с ИВЛ; внебольничная пневмония.

В/в в виде инфузии. Рекомендуемая доза составляет 500 мг.

Для лечения внебольничной пневмонии следует рассмотреть прием соответствующего перорального антибиотика после завершения, по крайней мере, 3 дней лечения цефтобипролом медокарилом в виде в/в инфузий, в зависимости от клинического ответа.

Инфекции и инвазии: часто - грибковые инфекции (включая грибковые инфекции вульвы и влагалища, кожи и слизистой оболочки ротовой полости); нечасто - Clostridium difficile-ассоциированный колит.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - эозинофилия, лейкопения, анемия, тромбоцитоз, тромбоцитопения; частота неизвестна - агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности (включая крапивницу, зудящую сыпь и лекарственную гиперчувствительность); нечасто - анафилактические реакции.

Психические нарушения: нечасто - бессонница, возбуждение (включая беспокойство, панические атаки и ночные кошмары).

Со стороны нервной системы: часто - дисгевзия, головная боль, головокружение, сонливость; нечасто - судороги (включая приступы эпилепсии, генерализованные тонико-клонические судороги, миоклонус, судорогоподобные явления и эпилептический статус).

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, боль в горле, бронхиальная астма.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, боль в животе, диспепсия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных ферментов, включая АСТ, АЛТ, ЛДГ и ЩФ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь (включая макулярную, папулезную, макуло-папулезную и генерализованную сыпь), зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные спазмы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - почечная недостаточность (включая нежелательные взаимодействия с нефротоксичными лекарственными препаратами).

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - реакции в месте инфузии; нечасто - периферический отек.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - гипонатриемия; нечасто - гипокалиемия, повышение уровня триглицеридов, креатинина, глюкозы в крови; частота неизвестна - положительный результат, прямого теста Кумбса.

Повышенная чувствительность к цефтобипролу медокарилу, антибиотикам группы цефалоспоринов; тяжелые реакции гиперчувствительности немедленного типа (например, анафилактические реакции) к другим бета-лактамным антибиотикам (например, пенициллинам или карбапенемам) в анамнезе.

Не следует применять во время беременности, если это не является жизненно необходимым.

Исследования на животных показали выведение цефтобипрола и его метаболитов с молоком в низких концентрациях. Неизвестно, выделяется ли цефтобипрол с грудным молоком у женщин, и нельзя исключать риск диареи и грибковой инфекции слизистых оболочек у ребенка на грудном вскармливании. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене терапии цефтобипролом, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Клинический опыт применения цефтобипрола медокарила у пациентов с печеночной недостаточностью отсутствует. Однако, поскольку цефтобипрол подвергается минимальному метаболизму в печени и выводится преимущественно почками, коррекция дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Безопасность и эффективность цефтобипрола у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены.

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется, за исключением случаев почечной недостаточности средней и тяжелой степени тяжести.

В случае тяжелых реакций гиперчувствительности введение цефтобипрола следует немедленно прекратить и предпринять экстренные противошоковые мероприятия.

Перед началом лечения следует установить, есть ли у пациента в анамнезе тяжелые реакции гиперчувствительные к цефтобипролу медокарилу, к другим цефалоспоринам или к любым другим бета-лактамным антибиотикам. Следует соблюдать осторожность при применении цефтобипрола у пациентов с нетяжелой гиперчувствительностью к другим бета-лактамным препаратам в анамнезе.

Судороги во время лечения цефтобипролом чаще всего возникали у пациентов с нарушениями со стороны ЦНС/судорожными расстройствами в анамнезе. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при лечении таких пациентов.

Следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии цефтобипролом и назначении специфического лечения инфекции, вызванной Clostridium difficile. Препараты, тормозящие перистальтику кишечника, противопоказаны.

Если признаки суперинфекции возникают во время терапии, необходимо предпринять соответствующие меры.

В период лечения рекомендуется корректировать гиповолемию для поддержания нормальной функции почек у пациентов, получающих цефтобипрол.

Отсутствует опыт применения цефтобипрола при лечении нозокомиальной пневмонии (за исключением нозокомиальной пневмонии, ассоциированной с ИВЛ) и внебольничной пневмонии у ВИЧ-положительных пациентов, пациентов с нейтропенией, пациентов с ослабленным иммунитетом, пациентов с миелосупрессией. Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении таких пациентов.

Цефтобипрол не следует применять у пациентов с нозокомиальной пневмонией, ассоциированной с ИВЛ.

Цефтобипрол, как и другие цефалоспорины, инактивируется бета-лактамазами, которые могут продуцировать штаммы Enterobacteriacea, включая многие бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), сериновые карбапенемазы, металло-бета-лактамазы класса B (среди прочих). Поэтому, при выборе цефтобипрола, следует учитывать информацию о распространенности БЛРС-продуцирующих штаммов Enterobacteriaceae.

При применении цефалоспоринов может наблюдаться положительный прямой антиглобулиновый тест. В клинических исследованиях цефтобипрола не были обнаружены доказательства развития гемолитической анемии. Однако нельзя исключать возможность того, что при применении цефтобипрола может возникнуть гемолитическая анемия. Пациенты, у которых развилась анемия во время или после лечения цефтобипролом, должны быть тщательно обследованы.

Во время лечения цефтобипролом рекомендуется использовать ферментативный метод измерения уровня креатинина сыворотки крови.

Во время лечения цефтобипролом рекомендуется использовать ферментативный метод выявления глюкозурии, из-за потенциального влияния на результаты тестов с использованием техники восстановления меди.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по оценке данного влияния не проводились. Однако способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами может быть нарушена, если пациент испытывает головокружение. Головокружение является частой нежелательной реакцией при применении цефтобипрола, поэтому управлять транспортными средствами и работать с опасными механизмами в период лечения не рекомендуется.

Возможное взаимодействие препаратов на уровне ферментов группы цитохрома P450 не исключается.

Исследования in vitro показали, что цефтобипрол ингибирует белки-переносчики OATP1B1 и OATP1B3 при концентрациях полумаксимального ингибирования IC₅₀ 67.6 μM и 44.1 μM соответственно. Цефтобипрол может повышать концентрации препаратов, выводимых переносчиками OATP1B1 и OATP1B3, таких как статины (питавастатин, правастатин, розувастатин), глибурид и бозентан.

Рекомендуется соблюдать осторожность при введении цефтобипрола вместе с препаратами с узким терапевтическим индексом.