СЕНИПРУТУГ (SENIPRUTUG) ОПИСАНИЕ

Сенипрутуг представляет собой рекомбинантное моноклональное антитело класса IgG1 с полностью человеческим константным доменом и гуманизированными легкими и тяжелыми цепями вариабельного домена. Сенипрутуг производится методом генной инженерии на выделенной культуре клеток китайского хомяка. Мишенью сенипрутуга является участок рецептора цитотоксических T-лимфоцитов – сегмент TRBV9.

Лимфоциты, имеющие в своем рецепторном аппарате сегмент TRBV9, составляют небольшую часть всех Т-лимфоцитов организма человека, но при этом выступают основным звеном иммунопатологических реакций при развитии аксиального спондилоартрита. TRBV9+ Т-лимфоциты относятся к аутореактивным клонам и запускают пролиферацию и дифференцировку иммунных клеток с последующим синтезом провоспалительных цитокинов и повреждением тканей. При аксиальном спондилоартрите происходит накопление TRBV9+ Т-лимфоцитов в очаге воспаления. Сенипрутуг связывается с сегментом TRBV9 Т-лимфоцитов, вызывая деплецию этой специфической узкой группы иммунных клеток, что обуславливает снижение воспаления и служит основой для уменьшения клинических проявлений аксиального спондилоартрита. Сенипрутуг не влияет на другие разновидности Т-лимфоцитов и на В-клетки. Способность к восстановлению Т-клеток, а также существующий клеточный и гуморальный иммунитет, сохраняются.

При изучении фармакокинетических свойств однократного в/в введения сенипрутуга в дозах от 0.03 мг/кг до 7 мг/кг наблюдалось увеличение значений фармакокинетических параметров C_max, AUC_0-2016, AUC_0-∞ с увеличением вводимой дозы. Изменения других параметров фармакокинетики не имели дозозависимого характера.

После первой инфузии сенипрутуга в дозе 3.5 мг/кг, что равно половине терапевтической дозы 7 мг/кг, среднее значение C_max составило 94.4 мкг/мл, а среднее значение времени ее достижения (Т_max) - 32.5 ч. Среднее значение показателя AUC_0-12w сенипрутуга на протяжении трех месяцев после инфузии составило 34.2 мг×ч/мл. При применении сенипрутуга в рекомендованном режиме дозирования средние значения остаточных концентраций составили 2.6 мкг/мл перед введением на неделе 12 и 0.6 мкг/мл перед введением на неделе 36.

Среднее значение V_d после первой инфузии сенипрутуга в дозе 3.5 мг/кг, что равно половине терапевтической дозы 7 мг/кг, составляет 5.02 мл.

Известно, что метаболизм биологических препаратов представляет собой протеолитическое расщепление до олигопептидов и отдельных аминокислот.

Среднее значение клиренса сенипрутуга составило 11.7 мл/ч. Среднее значение константы скорости элиминации было равно 0.00183 и имело дозонезависимый характер.

Среднее значение T_1/2 сенипрутуга не имело четкой дозозависимости в диапазоне доз от 0.03 мг/кг до 7 мг/кг и для рекомендуемой дозы 7 мг/кг составило 21.1 сут.

Пациенты с подтвержденным носительством HLA-B27 антигена и установленным диагнозом активного рентгенологического аксиального спондилоартрита (анкилозирующего спондилита) при отсутствии ответа, недостаточном ответе или противопоказаниях к применению НПВС, не получавших биологические препараты для терапии аксиального спондилоартрита.

Лечение пациентов с аксиальным спондилоартритом сенипрутугом должно быть начато и проводиться под наблюдением специалиста, имеющего опыт применения генно-инженерных биологических препаратов.

Сенипрутуг предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях. Инфузию следует проводить под контролем квалифицированного и опытного медицинского персонала. В медицинском учреждении, где применяется сенипрутуг, в распоряжении должно иметься соответствующее медицинское оснащение, включая доступ к оборудованию для оказания экстренной медицинской помощи, а также лекарственным препаратам, таким как адреналин (эпинефрин), антигистаминные препараты и ГКС, для немедленного использования при развитии нежелательных реакций, например, тяжелых инфузионных или аллергических реакций.

Перед каждым введением сенипрутуга с целью предотвращения развития и уменьшения степени тяжести инфузионных реакций, а также снижения эметогенного потенциала следует проводить премедикацию по специальной схеме.

Рекомендуемая доза сенипрутуга составляет 7 мг/кг в виде в/в инфузии и рассчитывается в соответствии с массой тела пациента.

С целью снижения риска развития инфузионных реакций применяется ступенчатая схема дозирования.

Инфекции и инвазии: часто - инфекции верхних дыхательных путей, инфекции нижних дыхательных путей; нечасто - инфекции, вызванные вирусом герпеса (назальный герпес и оральный герпес), инфекции уха.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - лейкоцитоз, нейтрофилия, анемия, нейтропения, лейкопения, лимфопения, моноцитоз.

Со стороны эндокринной системы: часто - гипертиреоз, гипотиреоидизм.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - брадикардия, тахикардия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - дерматит; нечасто - зуд, сыпь.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто - инфузионные реакции; часто - пирексия.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение уровня билирубина в крови, повышение активности АЛТ, АСТ, повышение уровня ТТГ, снижение уровня тироксина, повышение АД.

Повышенная чувствительность к сенипрутугу; жизнеугрожающие инфузионные реакции при применении моноклональных антител в анамнезе; инфекционные заболевания в активной фазе, в т.ч. туберкулез; гепатит В; тяжелый иммунодефицит любой природы; наличие злокачественного новообразования с длительностью ремиссии менее 5 лет за исключением излеченных базальноклеточной карциномы и рака шейки матки in situ; беременность, период грудного вскармливания.

Т.к. сенипрутуг не метаболизируется в печени, предполагается, что изменение дозы у пациентов с нарушением функций печени не требуется.

Т.к. сенипрутуг выводится путем катаболического расщепления до пептидов и аминокислот (почки не участвуют в процессе элиминации), предполагается, что изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Безопасность и эффективность сенипрутуга у детей и подростков в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Эффективность и безопасность применения сенипрутуга у пациентов в возрасте старше 65 лет не изучались.

.

Перед проведением внутривенной инфузии сенипрутуг рекомендуется употребление достаточного количества воды.

Перед началом лечения пациенты должны быть проинформированы о рисках и преимуществах терапии, а также о необходимости последующего наблюдения с момента начала лечения.

Развитие инфузионных реакций у пациентов, получающих сенипрутуг, может быть связано с высвобождением цитокинов и/или химических медиаторов в ходе деплеции TRBV9+ Т-лимфоцитов. Инфузионные реакции могут развиться во время введения и в течение 24 ч после инфузии.

При развитии во время инфузии жизнеугрожающих симптомов инфузионной реакции требуется немедленное прекращение введения сенипрутуга и назначение соответствующей терапии. Наблюдение за пациентом требуется до полного купирования всех симптомов инфузионной реакции.

У пациентов, развивших жизнеугрожающую инфузионную реакцию, продолжение терапии сенипрутугу запрещено.

В случае развития тяжелой инфузионной реакции инфузию сенипрутуга следует немедленно прервать. Необходимо провести симптоматическое лечение, после которого пациент должен находиться под наблюдением до полного разрешения симптомов. Решение о продолжении терапии в случае тяжелых проявлений инфузионной реакции принимается индивидуально в зависимости от соотношения "риск-польза" для конкретного пациента. В случае возобновления инфузии начальная скорость должна быть в 2 раза ниже, чем скорость инфузии на момент развития реакции. При подозрении на реакцию гиперчувствительности применение сенипрутуга необходимо отменить и не возобновлять в дальнейшем.

При развитии легкой или умеренной инфузионной реакции (например, головной боли, тошноты, рвоты) следует корректировать скорость инфузии.

С целью контроля развития иммунологических реакций, в т.ч. отсроченных, рекомендуется наблюдение пациента в течение минимум 4 часов после окончания инфузии.

Более продолжительное наблюдение и госпитализация могут быть рассмотрены при необходимости.

Врач должен предупредить пациента о возможности развития инфузионной реакции в течение 24 ч после инфузии и при появлении каких-либо симптомов инфузионной реакции незамедлительно обратиться за медицинской помощью.

Инфузионные реакции могут быть клинически неотличимы от реакций острой гиперчувствительности 1 типа (опосредованных IgE).

На фоне терапии сенипрутугом, как и остальными препаратами биологического происхождения, возможно развитие реакций гиперчувствительности. С целью дифференциальной диагностики следует учесть, что в отличие от инфузионной реакции симптомы гиперчувствительности чаще развиваются при последующих введениях, в то время как инфузионные реакции максимально выражены во время первой инфузии. Если в ходе последующих инфузий ранее наблюдавшиеся симптомы усугубляются или возникают новые тяжелые симптомы, необходимо немедленно рассмотреть вероятность развития реакции гиперчувствительности. При подозрении на развитие реакции гиперчувствительности во время инфузии необходимо немедленно прекратить инфузию и не возобновлять в дальнейшем.

Сенипрутуг является селективным иммунодепрессантом, в связи с чем не должен применяться у пациентов с активными инфекциями (например, туберкулез).

Повышение температуры тела может выступать симптомом как инфузионной реакции, так и инфекции. В случае если лихорадка сохраняется более 24 ч после инфузии сенипрутуга или наблюдается ее нарастание, следует рассмотреть дополнительное обследование пациента для исключения инфекционного заболевания. Терапия выявленной инфекции проводится по принятым стандартам в зависимости от этиологического фактора.

Перед назначением сенипрутуга всем пациентам следует пройти скрининг на наличие инфекции, вызванной вирусом гепатита B, в соответствии с локальными рекомендациями. Сенипрутуг не следует назначать пациентам с гепатитом B.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Однако после введения сенипрутуга возможно появление таких нежелательных реакций, как головокружение, головная боль и снижение АД в рамках инфузионных реакций. В связи с этим следует воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, в ближайшее время после введения сенипрутуга до установления факта, что данные нежелательные реакции отсутствуют или прекратились.

При одновременном применении сенипрутуга и иммуносупрессивной терапии, включая ГКС в иммуносупрессивных дозах и базисные противовоспалительные препараты (метотрексат, сульфасалазин), нельзя исключить увеличение иммуносупрессии. Таким образом, необходимо учитывать риск развития аддитивного эффекта на иммунную систему.

Решение о возможности применения сенипрутуга пациентам, получающим иммуносупрессивную терапию, должно приниматься лечащим врачом с учетом соотношения риска и пользы для каждого отдельного пациента.