БЕЛУМОСУДИЛ (BELUMOSUDIL) ОПИСАНИЕ

Селективный иммунодепрессант. Белумосудил является ингибитором Rho-ассоциированной протеинкиназы, содержащей двойную спираль (ROCK), которая ингибирует ROCK2 и ROCK1 со значениями IC₅₀ приблизительно 100 нМ и 3 мкМ соответственно.

Белумосудил подавляет провоспалительные реакции посредством регуляции фосфорилирования STAT3/STAT5 и смещения баланса Th17/Treg в ex vivo или in vitro исследованиях на Т-клетках человека. Белумосудил также ингибирует аберрантную профиброзную передачу сигналов in vitro. In vivo исследование белумосудила продемонстрировало активность на моделях животных с хронической реакцией "трансплантат против хозяина" (РТПХ).

При приеме внутрь в дозе 200 мг 1 раз/сут cредние значения (коэффициент вариабельности (CV)%) AUC и C_max белумосудила в равновесном состоянии составили 22.700 (48%) ч×нг/мл и 2390 (44%) нг/мл соответственно. Коэффициент накопления белумосудила составил 1.35. Среднее значение T_max белумосудила в равновесном состоянии составило от 1.98 до 2.53 ч . Средняя биодоступность (CV%) - 63.7% (17.3%) после однократного приема белумосудила здоровыми добровольцами. Среднегеометрический V_d после однократного приема 184 л (геом. CV% – 67.7%). In vitro связывание белумосудила с человеческим сывороточным альбумином и α1-кислым гликопротеином человека составило 99.9% и 98.6% соответственно. Белумосудил в основном метаболизируется CYP3A4 и в меньшей степени CYP2C8, CYP2D6 и UGT1A9 in vitro. После приема внутрь однократной дозы белумосудила с радиоактивной меткой у здоровых добровольцев 85% препарата выводилось с калом (30% в неизмененном виде) и менее 5% – с мочой. T_1/2 белумосудила у пациентов составил 19.0 ч (CV% – 39%). Клиренс белумосудила у пациентов составил 9.83 л/ч (CV% – 46%).

Для лечения взрослых и детей 12 лет и старше с хронической реакцией "трансплантат против хозяина" (РТПХ), получавших как минимум две предшествующие линии системной терапии.

Внутрь.

Доза составляет 200 мг 1 раз/сут.

Перед началом терапии необходимо обязательно выполнить клинический анализ крови и оценить функцию печени.

Терапию следует продолжать до прогрессирования заболевания и выявления необходимости новой системной терапии

Во время лечения данным препаратом необходимо контролировать концентрацию общего билирубина и активность ферментов печени - АЛТ и АСТ – не реже 1 раза в месяц.

Перечисленные ниже побочные реакции наблюдались очень часто.

Инфекции и инвазии: инфекция верхних дыхательных путей, пневмония.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, уменьшение числа лимфоцитов, снижение уровня гемоглобина, уменьшение числа тромбоцитов, уменьшение числа нейтрофилов.

Со стороны обмена веществ: снижение аппетита, гипергликемия, снижение уровня фосфатов, снижение уровня кальция, повышение уровня калия, повышение уровня креатинина.

Со стороны нервной системы: головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, заложенность носа, продуктивный кашель.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, дисфагия, боль в животе.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечные спазмы, артралгия.

Общие нарушения: усталость, периферический отек, пирексия.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ.

Женщинам с детородным потенциалом следует избегать наступления беременности во время приема белумосудила и рекомендовать проводить тест на беременность до начала лечения, учитывая потенциальный риск белумосудила для плода.

Женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективный метод контрацепции во время лечения и в течение как минимум одной недели после приема последней дозы белумосудила.

Мужчины, у которых есть партнерши, способные к деторождению, должны быть проинформированы о том, что их партнершам следует избегать беременности во время приема белумосудила и о потенциальном риске для плода.

Мужчины, у которых есть партнерши, способные к деторождению, должны использовать эффективный метод контрацепции во время лечения и как минимум в течение недели после приема последней дозы белумосудила.

Следует избегать применения белумосудила у пациентов с печеночной недостаточностью средней (класс В по шкале Чайлд–Пью) или тяжелой (класс С по шкале Чайлд–Пью) степеней тяжести, не обусловленной РТПХ со стороны печени. Коррекция режима дозирования при применении белумосудила у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд–Пью) не требуется.

Безопасность и эффективность белумосудила при тяжелой печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд–Пью) не оценивалась. Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд–Пью) следует оценивать соотношение польза/риск перед началом лечения белумосудилом. Функцию печени (активность печеночных ферментов, концентрация билирубина) необходимо контролировать до и во время лечения белумосудилом.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции режима дозирования не требуется. Безопасность и эффективность белумосудила при тяжелой почечной недостаточности не оценивалась.

Для пациентов пожилого возраста старше 65 лет не требуется коррекции режима дозирования.

Биохимический анализ крови для контроля функции печении следует проводить до начала лечения и не реже 1 раза в месяц во время лечения белумосудилом.

Дозу белумосудила следует корректировать при развитии токсичности степени тяжести 2 или выше.

Во время терапии белумосудилом могут возникать нежелательных реакции, например усталость.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и не работать с механизмами, если они испытывают усталость. Также следует учитывать общее состояние пациентов.

Одновременное применение белумосудила с сильными индукторами CYP3A уменьшает экспозицию белумосудила, что может приводить к снижению эффективности белумосудила. Следует увеличить дозу белумосудила при совместном применении с сильными индукторами CYP3A.

Одновременное применение белумосудила с ингибиторами протонной помпы уменьшает экспозицию белумосудила, что может приводить к снижению эффективности белумосудила. Следует увеличить дозу белумосудила при совместном применении с ингибиторами протонной помпы.

Следует избегать одновременного применения белумосудила с субстратами UGT1A1, для которых минимальные изменения концентрации могут привести к серьезной токсичности. Если одновременное применение невозможно исключить, следует уменьшить дозу субстратов UGT1A1 в соответствии с инструкцией по применению.

Белумосудил является ингибитором UGT1A1. Совместное применение белумосудила с субстратом UGT1A1 приводило к снижению концентрации метаболита глюкуронида в плазме крови, что может увеличить риск развития нежелательных реакций, связанных с чувствительными субстратами UGT1A1.

Следует избегать одновременного применения белумосудила с субстратами Р-гликопротеина (например, дабигатраном), OATP1B1 и BCRP (например, розувастатином), для которых минимальные изменения концентрации могут привести к серьезной токсичности. Если одновременного применения невозможно избежать, необходимо уменьшить дозу субстратов Р-гликопротеина, OATP1B1 и BCRP в соответствии с инструкцией по применению.

Белумосудил является ингибитором Р-гликопротеина, OATP1B1 и BCRP. Совместное применение белумосудила с субстратами Р-гликопротеина, OATP1B1 и BCRP приводило к повышению их концентрации в плазме крови, что может увеличить риск развития нежелательных реакций, связанных с этими субстратами.