ОДЕВИКСИБАТ (ODEVIXIBAT) ОПИСАНИЕ

Одевиксибат является обратимым сильным селективным ингибитором транспортера желчных кислот в подвздошной кишке (IBAT).

Одевиксибат действует локально в дистальном отделе подвздошной кишки, снижая обратный захват желчных кислот и увеличивая клиренс их через толстую кишку, что приводит к уменьшению концентрации желчных кислот в сыворотке крови. Степень уменьшения концентрации желчных кислот в сыворотке крови не коррелирует с системной экспозицией одевиксибата.

Одевиксибат минимально всасывается после приема внутрь; данные об абсолютной биодоступности у человека отсутствуют, а предполагаемая относительная биодоступность составляет < 1%. C_max одевиксибата в плазме крови достигается в течение 1-5 ч. Наблюдаемая экспозиция у пациентов детского возраста (возраст от 1.1 до 15.5 лет; масса тела от 5.6 до 44 кг) ограничена значениями остаточной (минимальной) концентрации (C_trough); для дозы 120 мкг/кг/сут эти значения были ниже предела количественного определения для 83% образцов у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) и для 42% образцов у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью). Максимальные значения C_trough у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (классы А и В по классификации Чайлд-Пью соответственно) составили 0.455 и 3.38 нг/мл соответственно. Смоделированные значения C_max в популяции пациентов детского возраста с прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом (ПСВХ) для доз 40 и 120 мкг/кг/сут составляют 0.211 и 0.623 нг/мл соответственно, а значения AUC – 2.26 нг×ч/мл и 5.99 нг×ч/мл соответственно. Смоделированные значения C_max и AUC для дозы 120 мкг/кг/сут в популяции пациентов детского возраста с синдромом Алажилля были аналогичны показателям у пациентов с ПСВХ. Одевиксибат практически не кумулируется при ежедневном приеме 1 раз/сут. Связывание с белками плазмы составляет более 99%. Средний кажущийся V_d с поправкой на массу тела у детей при приеме девиксибата в дозе 40 или 120 мкг/кг/сут составляет 40.3 и 43.7 л/кг соответственно. Прогнозируется, что средний V_d у пациента массой 70 кг составит 3388 л. Одевиксибат в минимальной степени метаболизируется в организме человека. После однократного приема внутрь 3000 мкг радиоактивно меченого одевиксибата у здоровых взрослых добровольцев с калом выводилось 82.9% принятой дозы, с мочой – менее 0.002% принятой дозы. При этом 97% выведенной с калом радиоактивности приходилось на неизмененный одевиксибат. Нормализованный по массе тела средний кажущийся общий плазменный клиренс у детей при приеме одевиксибата в дозе 40 или 120 мкг/кг/сут составляет 26.4 и 23 л/кг/ч соответственно. Прогнозируется, что средний плазменный клиренс у пациента массой 70 кг составит 2970 л/ч, а средний T_1/2 - около 2.5 ч.

Взрослым и детям в возрасте от 6 месяцев или старше: для лечения прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза (ПСВХ); для лечения холестатического зуда при синдроме Алажилля.

Внутрь.

Рекомендуемая доза - 40 мкг/кг 1 раз/сут.

У некоторых пациентов после начала терапии одевиксибатом уменьшение зуда и снижение уровня желчных кислот в сыворотке крови может происходить постепенно. Если адекватный клинический ответ не был достигнут после 3 месяцев непрерывной терапии, доза может быть увеличена до 120 мкг/кг/сут.

Максимальная суточная доза может составлять 7200 мкг/сут.

При возникновении проблем с переносимостью при отсутствии других причин может рекомендоваться снижение дозы до 40 мкг/кг/сут. Как только проблемы с переносимостью стабилизируются, дозу можно увеличить до 120 мкг/кг/сут.

Альтернативное лечение может назначаться пациентам, для которых не может быть установлена клиническая польза от лечения после 6 месяцев непрерывного ежедневного лечения одевиксибатом.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея; часто - боль в животе, геморрагическая диарея, размягчение кала.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гепатомегалия, повышение активности печеночных ферментов.

Данные о применении одевиксибата у беременных женщин ограничены или отсутствуют. В исследованиях на животных обнаружена репродуктивная токсичность. Противопоказано применение при беременности и у женщинам с детородным потенциалом, которые не используют надежные методы контрацепции.

Данные о проникновении одевиксибата и/или его метаболитов в грудное молоко человека отсутствуют. Данных о проникновении одевиксибата в грудное молоко животных недостаточно. Не исключен риск для новорожденных и детей, находящихся на грудном вскармливании. Необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене терапии, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется.

Отсутствуют доступные клинические данные о применении одевиксибата у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью). У этой категории пациентов может потребоваться дополнительный мониторинг для выявления нежелательных реакций.

У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется.

Отсутствуют доступные клинические данные о применении одевиксибата у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени тяжести или терминальной стадией хронической болезни почек, нуждающихся в гемодиализе.

Безопасность и эффективность одевиксибата у детей в возрасте до 6 месяцев не установлены.

Механизм действия одевиксибата требует сохраненной энтерогепатической циркуляции желчных кислот и транспорта желчных солей в желчные канальцы. Заболевания, лекарственные препараты или хирургические вмешательства, которые нарушают моторику ЖКТ или энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот, в том числе транспорт желчных солей в желчные канальцы, потенциально могут снизить эффективность одевиксибата. По этой причине, например, пациенты с ПСВХ типа 2, у которых полностью отсутствует или не функционирует белок, известный как экспортирующая помпа желчных солей (BSEP) (т. е. пациенты с ПСВХ типа 2 и BSEP подтипа 3), не будут отвечать на терапию одевиксибатом.

Рекомендуется оценка функциональных тестов печени до начала лечения одевиксибатом вместе с мониторингом в соответствии со стандартной клинической практикой. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) одевиксибат не изучался. Рекомендуется периодически контролировать лабораторные показатели функции печени у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести.

Необходимо контролировать состояние пациента для обеспечения адекватного восполнения потери жидкости во время эпизодов диареи.

До начала терапии одевиксибатом у всех пациентов рекомендуется оценить уровень жирорастворимых витаминов (витамины A, D и E) и МНО и далее контролировать их в соответствии со стандартной клинической практикой.

Терапия одевиксибатом может повлиять на всасывание жирорастворимых лекарственных препаратов, включая липофильные пероральные контрацептивы.

Одевиксибат является субстратом для эффлюксного транспортера P-гликопротеина (P-gp). У взрослых здоровых добровольцев одновременное применение сильного ингибитора P-gp итраконазола приводило к увеличению плазменной концентрации одевиксибата при однократном приеме в дозе 7200 мкг примерно на 50–60%. Это увеличение не считается клинически значимым.

В исследованиях in vitro было показано, что одевиксибат является ингибитором CYP3A4/5. У взрослых здоровых добровольцев одновременное применение одевиксибата приводило к уменьшению AUC мидазолама (субстрат CYP3A4), принимаемого внутрь, на 30% и плазменной концентрации 1-ОН-мидазолама менее чем на 20%, что не считается клинически значимым.

В исследовании взаимодействия с липофильным комбинированным пероральным контрацептивом, содержащим этинилэстрадиол (0.03 мг) и левоноргестрел (0.15 мг), проведенном у взрослых здоровых женщин, одновременное применение одевиксибата не оказало влияния на AUC левоноргестрела и уменьшило AUC этинилэстрадиола на 17%, что не является клинически значимым. Исследования взаимодействия с другими липофильными лекарственными средствами не проводились, поэтому нельзя исключить влияние на всасывание других жирорастворимых лекарственных средств, включая липофильные пероральные контрацептивы.

В клинических исследованиях у некоторых пациентов, принимавших одевиксибат, наблюдалось снижение уровня жирорастворимых витаминов. Необходимо контролировать уровень жирорастворимых витаминов.