АВАКОПАН (AVACOPAN) ОПИСАНИЕ

Авакопан, являясь селективным антагонистом человеческого рецептора 5а системы комплемента (C5aR1 или CD88), конкурентно ингибирует взаимодействие между C5aR1 и анафилатоксином C5a.

На фоне специфической и селективной блокады C5aR1 авакопаном снижаются провоспалительные эффекты C5a, включающие активацию нейтрофилов, их миграцию и адгезию к участкам воспаления мелких кровеносных сосудов, ретракцию и проницаемость эндотелиальных клеток сосудов.

Авакопан блокировал C5a-индуцированную активацию CD11b (интегрин альфа-М) на нейтрофилах, взятых у людей, получавших авакопан. CD11b способствует прикреплению нейтрофилов к поверхности эндотелия сосудов, что является одним из этапов развития васкулита.

При приеме внутрь натощак C_max авакопана в плазме крови достигается в среднем через 2 ч. В диапазоне доз от 10 до 30 мг системная экспозиция авакопана увеличивается примерно пропорционально дозе. На фоне приема авакопана в лекарственной форме капсулы, 30 мг, одновременно с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров AUC авакопана в плазме крови увеличивается. Обратимое связывание авакопана и его метаболита M1 с белками плазмы (например, с альбумином и α1-кислым гликопротеином) превышает 99.9%. Кажущийся V_d высокий - 3000-11000 л, что указывает на широкое распределение активного вещества в тканях. Элиминация авакопана происходит преимущественно при I фазе метаболизма. После перорального приема меченого радиоактивным изотопом авакопана основная часть веществ, связанных с активным веществом, выводится с фекалиями в виде метаболитов I фазы. Один основной циркулирующий метаболит (M1), моногидроксилированный авакопан, присутствовал в плазме крови в количестве ~ 12% от общего количества связанных с активным веществом материалов. На этот метаболит приходится от 30 до 50% от экспозиции исходного вещества, он обладает практически такой же активностью, как авакопан, в отношении C5aR1. Изофермент CYP3A4 является основным ферментом, который влияет на клиренс авакопана, а также образование и клиренс метаболита M1. Авакопан является слабым ингибитором CYP3A4 и CYP2C9, на что указывает умеренное увеличение в эксперименте AUC активных веществ мидазолама (в 1,81 раза) и целекоксиба (в 1.15 раза) соответственно.

В экспериментах in vitro авакопан незначительно или слабо ингибировал большинство транспортных белков. Таким образом, маловероятно наличие клинически значимого взаимодействия при одновременном применении авакопана с веществами, являющимися субстратами или ингибиторами этих переносчиков.

По результатам популяционного фармакокинетического анализа выявили, что общий кажущийся клиренс авакопана при пероральном приеме составляет 16.3 л/ч, а медиана терминального T_1/2 составляет 510 ч (21 день). Предполагается, что если прекратить прием авакопана после достижения равновесного состояния, его остаточная концентрация в плазме крови снизится до ~ 20%, < 10% и < 5% от значений C_max в равновесном состоянии примерно через 4 недели, 7 недель и 10 недель после последнего дозирования соответственно.

После перорального приема меченого радиоактивным изотопом авакопана около 77% радиоактивности выводится с фекалиями и около 10% – с мочой, а в виде неизмененного авакопана выделяется с фекалиями 7%, с мочой – < 0.1% от введенной радиоактивности.

Полученные данные свидетельствуют о том, что авакопан метаболизируется с последующей экскрецией метаболитов с желчью в фекалии, а экскреция неизмененного авакопана с мочой или калом через желчь.

Лечение тяжелого активного гранулематоза с полиангиитом (ГПА) или микроскопического полиангиита (МПА) - в комбинации с ритуксимабом или циклофосфамидом.

Внутрь. по 30 мг 2 раза/сут.

Следует применять в комбинации с ритуксимабом или циклофосфамидом по специальной схеме.

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит; часто - пневмония, ринит, инфекции мочевыводящих путей, синусит, бронхит, гастроэнтерит, инфекции нижних дыхательных путей, целлюлит, инфекции, вызванные Herpes zoster, грипп, кандидоз ротовой полости, герпес ротовой полости, средний отит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея; часто - боль в верхних отделах живота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение показателей функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - ангионевротический отек.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - лейкопения; часто - повышение активности КФК в крови.

Противопоказано применение при беременности и у женщин детородного возраста, не использующих контрацепцию.

Противопоказано применение в период грудного вскармливания.

Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести.

Применение авакопана у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью) не изучалось, поэтому его не рекомендуется применять у таких больных.

Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью.

Применение авакопана у пациентов с васкулитом, ассоциированным с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА), с рСКФ менее 15 мл/мин/1.73 м², которые находятся на диализе, нуждаются в диализе или плазмаферезе, не изучалось.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Следует избегать применения авакопана у пациентов с повышеним активности АСТ, АЛТ, ЩФ, концентрации билирубина более чем в 3 раза по сравнению с ВГН. До начала терапии необходимо оценить показатели печеночных трансаминаз и общего билирубина. Оценку уровня активности печеночных трансаминаз и коцентрации общего билирубина необходимо проводить как по клиническим показаниям, так и в рамках рутинного мониторинга течения основного заболевания.

До начала терапии необходимо определить количество лейкоцитов, и далее оценку необходимо проводить как по клиническим показаниям, так и в рамках рутинного мониторинга течения основного заболевания. Не следует начинать лечение авакопаном, если количество лейкоцитов составляет < 3.5×10⁹/л, или количество нейтрофилов < 1.5×10⁹/л, или количество лимфоцитов < 0.5×10⁹/л. Пациенты, получающие авакопан, должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать о появлении любых признаков инфекции, спонтанных кровоподтеков, кровотечений или любых других проявлений недостаточности костного мозга.

Пациенты должны быть обследованы на наличие любых серьезных инфекций. Применение авакопана у пациентов с гепатитом В, гепатитом С или ВИЧ не изучалось. До и во время лечения пациент должен сообщить своему врачу, если у него диагностирован туберкулез, гепатит В, гепатит С или ВИЧ-инфекция. Необходимо соблюдать осторожность при использовании авакопана у пациентов с туберкулезом, гепатитом В, гепатитом С или ВИЧ-инфекцией в анамнезе.

У пациентов, получающих лечение по поводу АНЦА-ассоциированного васкулита, необходимо регулярно оценивать наличие клинических признаков и симптомов инфекций, вызванных Neisseria spp.

Во время лечения авакопаном взрослым пациентам с ГПА или МПА рекомендуется проведение мероприятий по профилактике пневмоцистной пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, в соответствии с местными клиническими рекомендациями.

Предпочтительно проводить вакцинацию до начала лечения авакопаном или во время неактивной фазы заболевания.

Пациент должен сообщить врачу, если у него появятся такие симптомы, как отек лица, губ или языка, чувство дискомфорта в горле или затрудненное дыхание. В случае развития ангионевротического отека прием авакопана следует прекратить.

У пациентов с ГПА или МПА повышен риск развития заболеваний сердца, таких как инфаркт миокарда, сердечная недостаточность и васкулит коронарных артерий. На фоне применения комбинации авакопана и циклофосфамида (с последующим назначением азатиоприна) риск развития сердечно-сосудистых заболеваний может быть выше по сравнению с использованием комбинации авакопана с ритуксимабом.

Иммуномодулирующие лекарственные средства могут повышать риск появления злокачественных новообразований. Клинические данные о влиянии авакопана на развитие злокачественных новообразований в настоящее время ограничены.

Совместное применение авакопана с рифампицином, сильным индуктором фермента CYP3A4, приводило к уменьшению AUC и C_max авакопана в плазме крови приблизительно на 93% и 79% соответственно. Поскольку это взаимодействие может привести к снижению эффективности авакопана, следует избегать использования сильных индукторов фермента CYP3A4 (например, карбамазепина, энзалутамида, митотана, фенобарбитала, фенитоина, рифампицина и зверобоя продырявленного) с авакопаном. При длительном применении этих препаратов не следует применять авакопан.

Если нельзя избежать кратковременного применения сильных индукторов ферментаCYP3A4 у пациента, принимающего авакопан, необходимо тщательное наблюдение в связи с возможностью повышения активности заболевания.

С осторожностью применять одновременно с умеренными индукторами CYP3A4 (например, бозентана, эфавиренца, этравирина и модафинила), и тщательно оценивать соотношение польза/риск.

Одновременное применение авакопана с итраконазолом, сильным ингибитором фермента CYP3A4, приводило к увеличению AUC и C_max авакопана приблизительно в 2.2 и 1.9 раза соответственно. Поэтому сильные ингибиторы фермента CYP3A4 (например, боцепревир, кларитромицин, кониваптан, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, мибефрадил, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин и вориконазол) следует применять с осторожностью у пациентов, получающих авакопан. Пациенты должны находиться под наблюдением в связи с возможным увеличением риска развития нежелательных реакций из-за повышения экспозиции авакопана.

Грейпфрут и грейпфрутовый сок могут увеличить концентрацию авакопана. Пациентам, получающим авакопан, следует избегать употребления грейпфрута и грейпфрутового сока.

Авакопан является слабым ингибитором CYP3A4 in vivo и может повышать экспозицию в плазме лекарственных средств, которые являются субстратами CYP3A4, с узким терапевтическим индексом (например, альфентанила, циклоспорина, дигидроэрготамина, эрготамина, фентанила, сиролимуса и такролимуса). С осторожностью применять одновременно с авакопаном. Необходимо учитывать данные, представленные в общей характеристике используемого лекарственного препарата.