САФИНАМИД (SAFINAMIDE) ОПИСАНИЕ

Сафинамид действует посредством допаминергических, так и недопаминергических механизмов действия. Сафинамид является высокоселективным и обратимым ингибитором МАО типа В, повышая внеклеточное содержание допамина в полосатом теле. Сафинамид связан с зависящим от состояния ингибированием вольтаж-зависимых натриевых каналов, и модуляцией стимулированного высвобождения глутамата. В какой степени недопаминергические эффекты способствуют общему эффекту, не установлено.

После однократного и многократного приема внутрь всасывание сафинамида происходит быстро, время достижения C_max - 1.8-2.8 ч после приема натощак. Абсолютная биодоступность высокая (95%), что свидетельствует о том, что сафинамид почти полностью всасывается после приема внутрь, а метаболизм при первом прохождении незначителен. Высокая абсорбция классифицирует сафинамид как вещество с высокой проницаемостью. V_d составляет приблизительно 165 л, что в 2.5 раза превышает объем тела, что указывает на обширное внесосудистое распределение сафинамида. Общий клиренс составляет 4.6 л/ч, что классифицирует сафинамид как вещество с низким клиренсом. Связывание сафинамида с белками плазмы составляет 88-90%.

Сафинамид почти полностью метаболизируется (10% введенной дозы было обнаружено в неизмененном виде в моче). Радиоактивность, связанная с веществом, в основном выводилась с мочой (76%) и лишь в незначительной степени с калом
(1,5%) через 192 ч. Конечный T_1/2 полной радиоактивности составлял приблизительно 80 ч. T_1/2 сафинамида составляет 20-30 ч. Равновесное состояние достигается в течение 1 недели.

Идиопатическая болезнь Паркинсона средней и поздней стадии с наличием флуктуаций у пациентов, получающих стабильную дозу леводопы, в качестве дополнительной монотерапии или в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения болезни Паркинсона.

Внутрь.

Начальная доза - 50 мг/сут. В зависимости от индивидуальной клинической необходимости доза может быть увеличена до 100 мг/сут.

Инфекции и инвазии: нечасто - инфекция мочевыводящих путей; редко - бронхопневмония, фурункул, назофарингит, пиодермия, ринит, зубная инфекция, вирусная инфекция.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - базально-клеточная карцинома; редко - акрохордон, меланоцитарный невус, себорейный кератоз, папиллома кожи.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - анемия, лейкопения, аномалия эритроцитов; редко - эозинофилия, лимфопения.

Со стороны обмена веществ: нечасто - снижение аппетита, гипертриглицеридемия, повышенный аппетит, гиперхолестеринемия, гипергликемия; редко - кахексия, гиперкалиемия.

Психические нарушения: часто - бессонница; нечасто - галлюцинации, депрессия, ненормальные сновидения, тревога, спутанное сознание, аффективная лабильность, повышение либидо, психотическое расстройство, беспокойство, нарушение сна; редко - навязчивые состояния, бред, дезориентация, иллюзии, импульсивное поведение, потеря либидо, навязчивые мысли, паранойя, преждевременная эякуляция, приступы сна, социальная фобия, суицидальные мысли.

Со стороны нервной системы: часто - дискинезия сонливость, головокружение, головная боль, болезнь Паркинсона; нечасто - парестезия, нарушение равновесия, гипестезия, дистония, дизартрия, синкопе, когнитивное расстройство; нечасто - нарушение координации, расстройство внимания, дисгевзия, гипорефлексия, корешковая боль, синдром беспокойных ног, седативный эффект.

Со стороны органа зрения: часто - катаракта; нечасто - нечеткость зрения, скотома, диплопия, светобоязнь, поражение сетчатки, конъюнктивит, глаукома; часто - амблиопия, хроматопсия, диабетическая ретинопатия, эритропсия, кровоизлияние в глаз, боль в глазу, отек век, гиперметропия, кератит, повышенное слезотечение, сумеречное зрение, папиллоэдема, пресбиопия, страбизм.

Со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотензия; нечасто - учащенное сердцебиение, тахикардия, синусовая брадикардия, аритмия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, варикозное расширение вен; редко - артериальный спазм, атеросклероз, гипертонический криз, инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель, одышка, ринорея: редко - бронхоспазм, дисфония, орофарингеальная боль, орофарингеальный спазм.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; нечасто - запор, диспепсия, рвота, сухость во рту, диарея, абдоминальная боль, гастрит, метеоризм, вздутие живота, гиперсекреция слюны, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, афтозный стоматит; часто - пептическая язва, позывы на рвоту, кровотечение из верхних отделов ЖКТ.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - гипергидроз, генерализованный зуд, реакция светочувствительности, эритема; редко - алопеция, волдыри, контактный дерматит; редко - дерматоз, экхимоз, лихеноидный кератоз, ночная потливость, кожная боль, нарушение пигментации, псориаз, себорейный дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в спине, артралгия, мышечные спазмы, ригидность мышц, боль в конечностях, мышечная слабость, ощущение тяжести; часто - анкилозирующий спондилит, боль в боку, отек суставов, скелетно-мышечная боль, миалгия, боль в шее, остеоартрит, синовиальная киста.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - никтурия, дизурия; редко - императивные позывы к мочеиспусканию, полиурия, пиурия, задержка мочеиспускания.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - эректильная дисфункция; редко - доброкачественная гиперплазия предстательной железы, заболевание молочной железы, боль в молочных железах.

Общие нарушения: нечасто - усталость, астения, нарушение походки, периферические отеки, боль, ощущение жара, снижение эффекта сафинамида, непереносимость сафинамида, ощущение холода, недомогание, пирексия, ксероз.

Данные лабораторных показателей: нечасто - снижение массы тела, повышение массы тела, повышение активности КФК в крови, повышение содержания триглицеридов в крови, повышение содержания глюкозы в крови, повышение содержания мочевины в крови, повышение активности ЩФ в крови, повышение содержания бикарбоната в крови, повышение содержания креатинина в крови, удлинение интервала QT на ЭКГ, нарушение функциональных проб печени, нарушение показателей анализа мочи; редко - снижение содержания кальция в крови, снижение содержания калия в крови, повышение температуры тела, сердечный шум, отклонения сердечного стресс-теста, снижение гематокрита, снижение уровня гемоглобина, снижение МНО, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов, снижение числа ЛПОНП.

Травмы, интоксикации и осложнения процедур: часто - падение; нечасто - перелом стопы, контузия, жировая эмболия, травма головы, травма рта, травма скелета.

Социальные обстоятельства: редко - патологическое влечение к азартным играм.

Повышенная чувствительность к сафинамиду; применение у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью; применение у пациентов с альбинизмом, дегенерацией сетчатки, увеитом, наследственной ретинопатией или тяжелой прогрессирующей диабетической ретинопатией; одновременное лечение другими ингибиторами МАО; сопутствующее лечение петидином.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Сафинамид не следует назначать женщинам с детородным потенциалом, если не применяется адекватная контрацепция.

Применение сафинамида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью противопоказано.

Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется.

Пациентам с умеренной печеночной недостаточностью рекомендуется более низкая доза - 50 мг/сут.

Если печеночная недостаточность у пациентов прогрессирует от умеренной до тяжелой, прием сафинамида следует прекратить.

Пациентам пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Опыт применения сафинамида у пациентов старше 75 лет ограничен.

Следует соблюдать осторожность при начале лечения сафинамидом у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. В случае прогрессирования печеночной недостаточности от умеренной до тяжелой степени лечение сафинамидом следует прекратить.

Потенциальная дегенерация сетчатки у пациентов с предшествующим заболеванием сетчатки в анамнезе.

Сафинамид не следует назначать пациентам с офтальмологическим анамнезом, который подвергает их повышенному риску потенциальных эффектов на сетчатку (например, наследственное заболевание сетчатки в семейном анамнезе или увеит в анамнезе).

Расстройства привычек и влечений могут возникать у пациентов, получающих агонисты дофамина и/или дофаминергические препараты. Отдельные сообщения о расстройствах привычек и влечений также наблюдались при применении других ингибиторов МАО.

Лечение сафинамидом не было связано с каким-либо увеличением частоты появления расстройств привычек и влечений.

Пациенты и лица, осуществляющие уход, должны быть осведомлены о поведенческих симптомах расстройств привычек и влечений, которые наблюдались у пациентов, получавших ингибиторы МАО, включая случаи навязчивого состояния, навязчивых мыслей, патологического влечения к азартным играм, повышенного либидо, гиперсексуальности, импульсивного поведения и навязчивых трат или покупок.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения сафинамидом могут возникать сонливость и головокружение, поэтому пациентов следует предостеречь от использования опасных механизмов, включая автомобили до тех пор, пока они не будут достаточно уверены, что сафинамид не оказывает на них неблагоприятного воздействия.

Сафинамид не следует применять совместно с другими ингибиторами МАО (включая моклобемид), поскольку может возникнуть риск неселективного ингибирования МАО, что может привести к гипертоническому кризу.

Сообщалось о серьезных нежелательных реакциях при одновременном применении петидина и ингибиторов МАО. Поскольку это может быть побочным эффектом, одновременное применение сафинамида и петидина противопоказано.

Ввиду ингибирующей МАО активности сафинамида одновременное применение сафинамида и симпатомиметиков, таких как входящих в состав назальных и пероральных противоотечных средствах или лекарственных средств от простуды, содержащих эфедрин или псевдоэфедрин, требует осторожности.

Возможно взаимодействие при одновременном применении декстрометорфана и неселективных ингибиторов МАО. Ввиду ингибирующей МАО активности сафинамида одновременное применение сафинамида и декстрометорфана не рекомендуется, или, если такое сопутствующее лечение необходимо, его следует применять с осторожностью.

Следует избегать одновременного применения сафинамида и флуоксетина или флувоксамина, в связи с риском возникновения, хотя и редких, серьезных нежелательных реакций (например, серотонинового синдрома), которые наблюдались при применении СИОЗС и декстрометорфана одновременно с ингибиторами МАО. При необходимости одновременное применение этих лекарственных средств должно осуществляться в минимальной эффективной дозе. До начала лечения сафинамидом следует учитывать отмывочный период для ранее использованных СИОЗС, соответствующий 5 периодам полувыведения.

Сообщалось о серьезных нежелательных реакциях при одновременном применении СИОЗС, СИОЗСН, трициклических/тетрациклических антидепрессантов и ингибиторов МАО.

Ввиду селективной и обратимой ингибирующей МАО-В активности сафинамида можно применять одновременно антидепрессанты, но в минимальных необходимых дозах.

Сафинамид может временно ингибировать BCRP in vitro. В исследованиях лекарственного взаимодействия у человека наблюдалось слабое взаимодействие с розувастатином (AUC в 1.25-2.00 раза), но существенного взаимодействия с диклофенаком обнаружено не было.

Рекомендуется наблюдать за пациентами при одновременном применении сафинамида с лекарственными средствами, которые являются субстратами BCRP (например, розувастатин, питавастатин, правастатин, ципрофлоксацин, метотрексат, топотекан, диклофенак или глибурид), и корректировать их дозу при необходимости.

Элиминация сафинамида происходит практически исключительно путем метаболизма, в основном с помощью амидаз высокой емкости, которые еще не были охарактеризованы.

Сафинамид, применяемый в качестве дополнения к леводопе, может усиливать побочные эффекты леводопы, а ранее существовавшая дискинезия может усугубляться, что требует снижения дозы леводопы. Этот эффект не наблюдался при применении сафинамида в качестве дополнения к агонистам дофамина у пациентов с болезнью Паркинсона на ранней стадии.

Сафинамид выводится в основном с мочой. В микросомах печени человека стадия N-деалкилирования, по-видимому, катализируется изоферментом CYP3A4, поскольку клиренс сафинамида в микросомах печени человека ингибировался кетоконазолом на 90%.

Сафинамид ингибировал транспортер органических катионов (OCT) 1 in vitro в клинически значимых концентрациях в воротной вене. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме сафинамида с лекарственными средствами, которые являются субстратами OCT1 и имеют T_1/2, аналогичное сафинамиду (2 ч) (например, метформин, ацикловир, ганцикловир), поскольку экспозиция этих субстратов в результате может быть увеличена.

Метаболит NW-1153 является субстратом для OAT3 в клинически значимых концентрациях. Лекарственные средства, являющиеся ингибиторами OAT3, применяемые одновременно с сафинамидом, могут снижать клиренс NW-1153 и, таким образом, могут увеличивать его системную экспозицию. Системная экспозиция NW-1153 является низкой (1/10 исходного сафинамида). Это потенциальное увеличение, скорее всего, не имеет клинического значения, поскольку NW-1153, первый продукт метаболического пути, который далее превращается во вторичные и третичные метаболиты.