Альфа Нормикс^® (Alfa Normix^®) инструкция по применению

Рифаксимин - антибиотик широкого спектра действия из группы рифамицина. Как и другие представители этой группы, необратимо связывает бета-субъединицы фермента бактерий ДНК-зависимой РНК-полимеразы и, следовательно, ингибирует синтез РНК и белков бактерий.

В результате необратимого связывания с ферментом, рифаксимин проявляет бактерицидные свойства в отношении чувствительных бактерий. Препарат обладает широким спектром противомикробной активности, включающим большинство грамотрицательных и грамположительных, аэробных и анаэробных бактерий.

Широкий антибактериальный спектр рифаксимина способствует снижению патогенной кишечной бактериальной нагрузки, которая обусловливает некоторые патологические состояния.

Препарат снижает:

• образование бактериями аммиака и других токсических соединений, которые в случае тяжелого заболевания печени, сопровождающегося нарушением процесса детоксикации, играют роль в патогенезе и клинических проявлениях печеночной энцефалопатии;
• повышенную пролиферацию бактерий при синдроме избыточного роста микроорганизмов в кишечнике;
• присутствие в дивертикуле ободочной кишки бактерий, которые могут вызывать воспаление внутри и вокруг дивертикулярного мешка и возможно играют ключевую роль в развитии симптомов и осложнений дивертикулярной болезни;
• антигенный стимул, который при наличии генетически обусловленных дефектов в иммунорегуляции слизистой и/или в защитной функции, может инициировать или постоянно поддерживать хроническое воспаление кишечника;
• риск инфекционных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах.

Механизм резистентности

Развитие резистентности к рифаксимину обусловлено обратимым повреждением гена rpoB, который кодирует бактериальную РНК-полимеразу. Встречаемость резистентных субпопуляций среди бактерий, выделенных у пациентов с диареей путешественника, была очень низкой.

По данным клинических исследований, трехдневный курс терапии рифаксимином у пациентов с диареей путешественника не сопровождался появлением резистентных грамположительных (энтерококков) и грамотрицательных (кишечная палочка) бактерий. При повторном применении рифаксимина в высоких дозах у здоровых добровольцев и у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника резистентные к рифаксимину штаммы появлялись, однако, они не колонизировали ЖКТ и не вытесняли рифаксимин-чувствительные штаммы.

При прекращении терапии резистентные штаммы быстро исчезали. Экспериментальные и клинические данные позволяют предполагать, что применение рифаксимина у пациентов с диареей путешественника и скрытой инфекцией Mycobacterium tuberculosis и Neisseria meningitidis не будет сопровождаться отбором рифампицин-резистентных штаммов.

Чувствительность

Тестирование чувствительности in vitro не может использоваться для определения чувствительности или резистентности бактерий к рифаксимину. В настоящее время клинических данных недостаточно, чтобы установить предельные значения для оценки тестов на чувствительность. Рифаксимин оценивали in vitro в отношении возбудителей диареи путешественника из четырех регионов мира: энтеротоксигенных и энтероагрегативных штаммов Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., нехолерных вибрионов, Plesiomonas spp., Aeromonas spp., и Campylobacter spp. МПК90 (минимальная подавляющая концентрация) для выделенных штаммов составила 32 мкг/мл, и этот уровень легко достижим в просвете кишечника в результате высокой концентрации рифаксимина в фекалиях. Поскольку рифаксимин в полиморфной форме альфа обладает низкой всасываемостью из ЖКТ и действует местно в просвете кишечника, то он может быть клинически неэффективен в отношении инвазивных бактерий, даже если эти бактерии чувствительны к нему in vitro.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные не выявили особой опасности для человека на основании традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности и канцерогенного потенциала.

В исследовании эмбриофетального развития крыс при дозе 300 мг/кг/день наблюдалась небольшая и преходящая задержка окостенения, которая не влияла на нормальное развитие потомства. У кроликов после перорального введения рифаксимина во время беременности наблюдалось увеличение частоты изменений скелета. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

Всасывание

Рифаксимин в полиморфной форме альфа практически не всасывается при приеме внутрь (менее 1%). При повторном применении терапевтических доз у здоровых добровольцев и у пациентов с поврежденной слизистой оболочкой кишечника (воспалительные заболевания кишечника) концентрация в плазме очень низкая (менее 10 нг/мл). При применении препарата через 30 мин после приема жирной пищи отмечали не имеющее клинической значимости повышение системного всасывания рифаксимина.

Распределение

Рифаксимин умеренно связывается с белками плазмы. Связывание с белками у здоровых добровольцев составляет 67.5%, а у пациентов с печеночной недостаточностью 62%.

Метаболизм

Анализ кала продемонстрировал, что рифаксимин обнаруживается в виде неизмененной молекулы, что указывает на отсутствие деградации или метаболизма во время прохождения через ЖКТ.

В исследовании с использованием радиомеченого рифаксимина количество рифаксимина, обнаруживаемое в моче, составило 0.025% от введенной дозы, при этом менее 0.01% дозы определялось в виде 25-дезацетилрифаксимина, единственного метаболита рифаксимина, идентифицированного у человека.

Выведение

Выводится из организма в неизмененном виде кишечником (96.9% от принятой дозы). Выведение почками ¹⁴С рифаксимина не превышает 0.4% от введенной дозы.

Линейность/нелинейность

Системная экспозиция нелинейная, дозозависимая, что сопоставимо с всасыванием рифаксимина, возможно, ограниченным скоростью растворения.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Нет клинических данных о применении рифаксимина при почечной недостаточности.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Системная экспозиция у пациентов с печеночной недостаточностью превышает таковую у здоровых добровольцев. Повышение системной экспозиции у этих пациентов следует рассматривать в свете локального действия рифаксимина в кишечнике и его низкой системной биодоступности, а также имеющихся данных по безопасности рифаксимина у пациентов с циррозом печени. В связи с этим коррекция дозы не рекомендуется, поскольку рифаксимин оказывает местное действие.

Дети. Фармакокинетика рифаксимина у детей не изучалась.

Взрослым и детям в возрасте 12 лет и старше:

• лечение инфекций ЖКТ, вызываемых бактериями, чувствительными к рифаксимину:
  • острые желудочно-кишечные инфекции;
  • диарея путешественников;
  • синдром избыточного роста микроорганизмов в кишечнике;
  • при печеночной энцефалопатии;
  • при симптоматической неосложненной дивертикулярной болезни;
  • при хроническом воспалении кишечника;

• профилактика инфекционных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах.

Препарат принимают внутрь, запивая стаканом воды, независимо от приема пищи.

При лечении диареи взрослым и детям старше 12 лет назначают по 1 таблетке 200 мг каждые 6 ч или по 1 таблетке 400 мг каждые 12 ч. Лечение диареи путешественника не должно превышать 3 дней.

При печеночной энцефалопатии взрослым и детям старше 12 лет назначают по 400 мг каждые 8 ч.

Для профилактики послеоперационных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах взрослым и детям старше 12 лет назначают по 400 мг каждые 12 ч. Профилактику проводят за 3 дня до операции.

При синдроме избыточного бактериального роста взрослым и детям старше 12 лет назначают по 400 мг каждые 8-12 ч.

При симптоматической неосложненной дивертикулярной болезни взрослым и детям старше 12 лет назначают по 200-400 мг каждые 8-12 ч.

При хронических воспалительных заболеваниях кишечника взрослым и детям старше 12 лет назначают по 200-400 мг каждые 8-12 ч.

Для всех показаний продолжительность лечения не должна превышать 7 дней и зависит от состояния пациента. При необходимости повторный курс лечения следует проводить не ранее чем через 20-40 дней. Общая продолжительность лечения определяется клиническим состоянием пациентов.

По рекомендации врача могут быть изменены дозы и частота их приема.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости корректировать дозу, так как данные по безопасности и эффективности рифаксимина не выявили различий между пожилыми и более молодыми пациентами.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы не требуется, у данной группы пациентов препарат следует применять с осторожностью (см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется, пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью препарат следует применять с осторожностью (см. раздел "Фармакокинетика").

Дети до 12 лет

Безопасность и эффективность препарата Альфа Нормикс^® у детей до 12 лет на данный момент не установлены.

Нежелательные реакции, перечисленные ниже приводятся на основании ранее проведенных клинических исследований и пострегистрационного опыта применения в соответствии с системно-органным классам MedDRA (COK) с указанием частоты их возникновения.

Нежелательные реакции классифицированы по частоте встречаемости следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Инфекции и инвазии: нечасто - кандидоз, простой герпес, назофарингит, фарингит, инфекции верхних дыхательных путей; частота неизвестна - клостридиальная инфекция.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто - лимфоцитоз, моноцитоз, нейтропения; частота неизвестна - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические реакции, гиперчувствительность, анафилактический шок, отек гортани.

Нарушения метаболизма и питания: нечасто - снижение аппетита, дегидратация.

Психические нарушения: нечасто - патологические сновидения, депрессивное настроение, бессонница, нервозность.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - гипестезия, мигрень, парестезия, головная боль в области пазух носа, сонливость; частота неизвестна - предобморочное состояние, возбуждение.

Со стороны органа зрения: нечасто - диплопия.

Со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто - боль в ухе, системное головокружение.

Со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: нечасто - повышение АД, "приливы" крови к лицу.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - кашель, сухость в горле, одышка, заложенность носа, боль в ротоглотке, ринорея

Со стороны ЖКТ: часто - боль в животе, запор, позывы на дефекацию, диарея, метеоризм, вздутие живота, тошнота, рвота, тенезмы; нечасто - боль в верхней части живота, асцит, сухость губ, диспепсия, нарушение моторики ЖКТ, "твердый" стул, выделение слизи и крови со стулом, агевзия; частота неизвестна - изжога.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности АСТ; частота неизвестна - изменение печеночных функциональных тестов.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, высыпания и экзантемы, солнечный ожог; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, аллергический дерматит, эксфолиативный дерматит, экзема, эритема, эритема ладоней, эритематозная сыпь, зуд, пурпура, крапивница, зуд половых органов.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - боль в спине, мышечный спазм, мышечная слабость, миалгия, боль в шее.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - гематурия, глюкозурия, поллакиурия, полиурия, протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - полименорея.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - лихорадка; нечасто - астения, озноб, холодный пот, гипергидроз, гриппоподобные симптомы, периферические отеки, усталость, отек лица, боль и неприятные ощущения неопределенной локализации.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - изменение МНО.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза-риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

• повышенная чувствительность к рифаксимину или другим рифамицинам или к любому из компонентов, входящих в состав препарата;
• диарея, сопровождающаяся лихорадкой и жидким стулом с кровью;
• кишечная непроходимость (в т.ч. частичная);
• тяжелое язвенное поражение кишечника.

Беременность

Данные о применении препарата Альфа Нормикс^® при беременности отсутствуют или весьма ограничены. Исследования на животных показали преходящее влияние рифаксимина на оссификацию и строение скелета у плода (см. подраздел "Данные доклинической безопасности"). Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

В качестве меры предосторожности применение рифаксимина при беременности не рекомендуется.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли рифаксимин и его метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Для решения вопроса о продолжении приема рифаксимина в период грудного вскармливания необходимо оценить соотношение риска для ребенка и пользы для матери.

Фертильность

Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное негативное воздействие на мужскую и женскую фертильность.

Клинические данные свидетельствуют, что препарат Альфа Нормикс^® неэффективен при лечении кишечных инфекций, вызванных Campylobacter jejuni, Salmonella spp., Shigella spp., которые вызывают частую диарею, лихорадку, выделение крови со стулом.

Препарат Альфа Нормикс^® не рекомендуется применять, если у пациентов наблюдаются лихорадка и жидкий стул с кровью. Препарат Альфа Нормикс^® следует отменить, если симптомы диареи усиливаются или сохраняются более 48 ч. Следует назначить другую антибактериальную терапию. Лечение диареи путешественника не должно превышать 3 дней.

Известно, что Clostridioides difficile-ассоциированная диарея, может развиться при применении почти всех антибактериальных средств, включая препарат Альфа Нормикс^®. Потенциальную взаимосвязь препарата Альфа Нормикс^® с развитием Clostridioides difficile-ассоциированная диареи и псевдомембранозного колита нельзя исключить. Опыт применения рифаксимина совместно с другими рифамицинами отсутствует.

Следует соблюдать осторожность при сопутствующем приеме рифаксимина и ингибитора Р-гликопротеина, такого как циклоспорин (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Пациентов необходимо предупредить, что, несмотря на незначительное всасывание рифаксимина в полиморфной форме альфа (менее 1%), препарат может вызвать окрашивание мочи в красноватый цвет. Это обусловлено активным веществом рифаксимином, который, как и большинство антибиотиков этого ряда (рифамицины), имеет красновато-оранжевую окраску.

При развитии суперинфекции микроорганизмами, нечувствительными к рифаксимину, прием препарата Альфа Нормикс^® следует прекратить и назначить соответствующую терапию.

У пациентов, получавших варфарин и рифаксимин, наблюдалось как повышение, так и снижение МНО (в некоторых случаях с эпизодами кровотечений). Если совместный прием препаратов необходим, следует проводить тщательный мониторинг МНО в начале и по окончании лечения рифаксимином. Для поддержания желаемого уровня антикоагуляции может понадобиться подбор дозы пероральных антикоагулянтов (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Вследствие влияния препарата Альфа Нормикс^® на кишечную флору, эффективность пероральных контрацептивов, содержащих эстрогены, может снизиться после его приема. Рекомендуется применять дополнительные меры контрацепции при приеме препарата Альфа Нормикс^®, особенно, если содержание эстрогенов в пероральных контрацептивах менее 50 мкг.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Хотя головокружение и сонливость наблюдаются при применении препарата Альфа Нормикс^®, он не оказывает существенного влияния на способность управлять автотранспортом и заниматься видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций. В случае появления головокружения и сонливости при применении препарата, следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Симптомы: по данным клинических исследований у пациентов с диареей путешественника дозы рифаксимина до 1800 мг/сут хорошо переносились без проявления серьезных клинических симптомов. Даже у пациентов с нормальной бактериальной флорой кишечника рифаксимин в дозе до 2400 мг/сут в течение 7 дней не вызывал неблагоприятных симптомов, связанных с высокой дозой.

Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия.

Отсутствует опыт применения рифаксимина у пациентов, получающих другой антибактериальный препарат из группы рифамицина для лечения системной бактериальной инфекции.

Исследования in vitro показывают, что рифаксимин не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 (CYPs1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4) и не индуцирует CYP1A2 и CYP2B6, но является слабым индуктором CYP3A4.

Клинические исследования лекарственного взаимодействия свидетельствуют, что у здоровых добровольцев рифаксимин не оказывает значительного влияния на фармакокинетику лекарственных средств, метаболизирующихся с участием CYP3A4.

У пациентов с нарушением функции печени нельзя исключить, что рифаксимин может снизить экспозицию лекарственных средств субстратов CYP3A4 (например, варфарин, противоаритмические, противосудорожные средства) при одновременном применении с ними, т.к. при печеночной недостаточности имеет более высокую системную экспозицию по сравнению со здоровыми добровольцами.

У пациентов, получавших варфарин и рифаксимин, наблюдалось как повышение, так и снижение МНО (в некоторых случаях с эпизодами кровотечений). Если совместный прием препаратов необходим, следует проводить тщательный мониторинг МНО в начале и по окончании лечения рифаксимином. Для поддержания желаемого уровня антикоагуляции может понадобиться подбор дозы пероральных антикоагулянтов.

Исследования in vitro позволяют предполагать, что рифаксимин является субстратом Р-гликопротеина и метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4. Неизвестно, повышают ли системную экспозицию рифаксимина лекарственные средства, которые ингибируют CYP3A4 при одновременном применении с ним.

У здоровых добровольцев совместный прием разовой дозы циклоспорина (600 мг), мощного ингибитора P-гликопротеина, и разовой дозы рифаксимина (550 мг) приводил к 83-кратному и 124-кратному увеличению средних значений C_max и AUC_∞ рифаксимина. Клиническая значимость такого повышения для системного воздействия не известна.

Потенциальные взаимодействия рифаксимина с другими лекарственными средствами на уровне транспортной системы оценивалась in vitro, и эти исследования показывают, что клиническое взаимодействие между рифаксимином и другими соединениями, которые выводятся из клетки с помощью Р-гликопротеина или других транспортных белков (MRP2, MRP4, BCRP, BSEP), маловероятны.

Прием препарата Альфа Нормикс^® возможен не ранее, чем через 2 ч после приема активированного угля.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, таблетки по 200 мг - при температуре не выше 30°C, таблетки по 400 мг - при температуре не выше 25°C.