Авиандр^® (Aviandr^®) инструкция по применению

Действующим веществом препарата Авиандр^® является маритупирдин. Маритупирдин обладает мультитаргетной активностью, в частности, способностью ингибировать некоторые группы рецепторов, включая адренергические, дофаминовые, серотониновые и гистаминовые, что обуславливает наличие анксиолитических и антидепрессивных свойств у препарата Авиандр^®. Маритупирдин обладает очень высоким сродством к 5-НТ₇-рецепторам и меньшим сродством к 5-НТ₆, 5-HT_2A и 5-HT_2C-рецепторам. Маритупирдин ингибирует пресинаптические α-адренорецепторы (α_2A, α_2B и α_2C) и гистаминовые Н₁-рецепторы. Маритупирдин обладает очень низким сродством к дофаминовым рецепторам по сравнению со сродством к 5-НТ₇-рецепторам. При этом Маритупирдин не ингибирует белки-переносчики (обратный захват) нейромедиаторов, не взаимодействует с рецепторами гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и не обладает антихолинергическим действием. Данные фармакологические свойства позволяют отнести препарат Авиандр^® к небензодиазепиновым анксиолитическим средствам с мультимодальным механизмом действия.

Клиническая эффективность и безопасность

В проведенных клинических исследованиях была продемонстрирована эффективность препарата при тревожных состояниях, в т.ч. при генерализованном тревожном расстройстве, и тревоге, возникающей, в т.ч., как следствие новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Было показано, что клинический эффект в виде редукции тревожной симптоматики наступал, начиная с первой недели приема препарата и не сопровождался выраженной седацией, нарушением когнитивных функций или психомоторных навыков.

Маритупирдин показал эффективность в отношении соматических симптомов тревоги на начальном этапе терапии, эффективность в отношении уменьшения психических симптомов тревоги, астении, наблюдалась редукция депрессивной симптоматики, улучшалась динамика общего клинического впечатления пациентов, сокращался срок нетрудоспособности и увеличивалась удовлетворенность качеством жизни. Проведенные клинические исследования показали, что препарат хорошо переносился, в т.ч. пожилыми пациентами. Не наблюдалось случаев синдрома отмены или зависимости при завершении лечения.

Данные доклинической безопасности

В доклинических данных, полученных по результатам стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном введении, генотоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной и онтогенетической токсичности, особый вред для человека не выявлен. По результатам проведенных исследований хронической токсичности была установлена доза без наблюдаемого отрицательного эффекта (ДБНОЭ) маритупирдина, которая составила 20 мг/кг, что соответствует эквивалентной дозе для человека (ЭДЧ) 800 мг/человека.

Также в исследованиях фармакологии безопасности было выявлено отсутствие у препарата потенциальных аддиктивных свойств, а также отсутствие значимого влияния на ЦНС.

Всасывание

C_max маритупирдина в плазме крови составляет 84.1 пг/мл после однократного приема внутрь дозы 20 мг, T_max составляет около 1 ч. Плазменные концентрации и AUC увеличиваются пропорционально дозе (дозозависимая линейная фармакокинетика).

При многократном применении препарата 2 раза/сут концентрация действующего вещества в плазме крови повышается в среднем в 1.8 раз, по сравнению с однократным приемом. Остаточная концентрация маритупирдина стабилизируется через 2 суток после начала регулярного приема препарата. При многократном приеме суточной дозы 40 мг (по 20 мг 2 раза/сут) T_max составляет 0.4 ч.

При однократном приеме препарата Авиандр^® в дозе 20 мг C_max метаболита М1 составляет в среднем 149 пг/мл.

При многократном приеме препарата в суточной дозе 40 мг C_max метаболита М1 увеличивается в среднем в 1.5 раза по сравнению с однократным приемом.

Медиана T_max метаболита M1 составляет 1.3 ч, как при однократном, так и при многократном приеме препарата. T_max метаболита M1 наблюдается в пределах 0.5-4 ч, т.е. в тех же временных рамках, что и действующего вещества препарата Авиандр^®. Это может свидетельствовать о его быстром образовании из исходного вещества.

Распределение

Связывание с белками плазмы маритупирдина составляет 40.8%. По доклиническим данным максимальное распределение препарата наблюдается в мозге, минимальное - в крови.

Метаболизм

Маритупирдина частично трансформируется в печени в метаболит М1, C_max метаболита в крови была в 6.9±2.2 раз выше, чем концентрация маритупирдина. С учетом более короткого Т_1/2, AUC метаболита M1 был в 2.9±0.6 раза выше, чем AUC маритупирдина.

По данным доклинических исследований маритупирдин взаимодействует с цитохромами CYP1А2, CYP2С19 и CYP2D6, и, вероятно, может метаболизироваться данными изоферментами. Также в клинических исследованиях было зафиксировано влияние полиморфизма CYP2D6 на фармакокинетические параметры исследуемого препарата. У пациентов, которых можно отнести к медленным метаболизаторам по CYP2D6, может наблюдаться повышение концентрации перед очередным приемом (C_trough) и средней концентрации в интервале дозирования после установления стационарного распределения (C_avr) маритупирдина и его метаболита M1 в 1.5-2 раза. При этом, в клинических исследованиях лекарственного взаимодействия было показано, что совместный прием ингибитора CYP2D6 дулоксетина с препаратом Авиандр^® не приводит к значимым изменениям важнейших фармакокинетических параметров маритупирдина и его метаболита М1 (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Выведение

Т_1/2 маритупирдина при однократном приеме составляет около 8 ч. При многократном приеме (по 20 мг 2 раза/сут) Т_1/2 составляет около 15 ч. Метаболит М1 элиминируется из крови быстрее (Т_1/2=4.7 ч).

Линейность

Исследования с участием добровольцев продемонстрировали линейную фармакокинетику в диапазоне доз от 2 до 20 мг.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста. Специальных исследований фармакокинетики препарата Авиандр^® у пожилых лиц не проводилось. В клинических исследованиях препарата Авиандр^® безопасность у пациентов пожилого возраста была сопоставима с безопасностью у пациентов в других возрастных группах, однако данные до сих пор ограничены.

Пациенты с почечной недостаточностью. Пациентам с КК <60 мл/мин прием препарата противопоказан.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика маритупирдина у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Взрослым старше 18 лет:

• лечение генерализованного тревожного расстройства;
• при тревожных состояниях после перенесенной коронавирусной инфекции (COVID-19): у пациентов со стрессовой реакцией и нарушением адаптации, легкой и средней степени выраженности.

Применяется внутрь, за 30 минут до еды. Таблетку следует проглатывать целиком, не разжевывая.

Лечение генерализованного тревожного расстройства

Внутрь по 1 таблетке (20 мг) 2 раза/сут (утром и вечером). Поскольку генерализованное тревожное расстройство является заболеванием с хроническим течением, продолжительность лечения определяется врачом.

Лечение тревожных состояний, в т.ч. после перенесенной коронавирусной инфекции (COVID-19): у пациентов с ведущей жалобой на тревогу, изменение фона настроения, вспыльчивость и раздражительность; у пациентов со стрессовой реакцией и нарушением адаптации, легкой и средней степени выраженности

Внутрь по 1 таблетке (20 мг) 2 раза/сут (утром и вечером). Длительность курсового применения препарата составляет 4 недели. При необходимости, в зависимости от состояния пациента, длительность лечения может быть увеличена до 6 недель.

Пропуск дозы

При пропуске приема очередной дозы препарат Авиандр^® принимается в обычной дозе во время следующего приема (не следует принимать пропущенную дозу).

Прекращение лечения

В случае прекращения лечения нет необходимости в постепенном снижении дозы.

Особые группы пациентов

Дети

Данные по эффективности и безопасности у детей и подростков до 18 лет отсутствуют. Препарат не следует назначать детям до 18 лет.

Лица пожилого возраста

В клинических исследованиях препарата Авиандр^® безопасность у больных пожилого возраста была сопоставима с безопасностью у пациентов в других возрастных группах. Коррекции дозы препарата для пациентов старше 65 лет не требуется.

Нарушение функции почек

Противопоказан к применению у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени (СКФ< 60 мл/мин).

Нарушение функции печени

Противопоказан к применению у пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени (класс А, В и С по классификации Чайлд-Пью).

Нежелательные реакции (НР) чаще всего были незначительно или умеренно выражены и наблюдались в первые дни приема препарата. Наиболее часто отмечались головокружение, сонливость и астения. Эти НР, как правило, были преходящими и, в основном, не требовали прекращения терапии. В проведенных клинических исследованиях в разных популяциях пациентов (пациенты с генерализованным тревожным расстройством, пациенты с синдромом тревоги при болезни Альцгеймера, а также исследование у пациентов со стрессовой реакцией и нарушением адаптации, как следствие новой коронавирусной инфекции (COVID-19)) также нечасто отмечалось усиление тревоги и инсомния в начале применения препарата Авиандр^®, однако данные нежелательные явления могли быть связаны с течением основного заболевания.

Данные получены на 422 пациентах, принимавших препарат Авиандр^® в клинических исследованиях (пациенты с генерализованным тревожным расстройством, пациенты с синдромом тревоги при болезни Альцгеймера, пациенты со стрессовой реакцией и нарушением адаптации, как следствие новой коронавирусной инфекции (COVID-19)), а также с учетом данных 64 здоровых добровольцев, принимавших препарат Авиандр^® в клинических исследованиях безопасности, фармакокинетики и лекарственного взаимодействия.

Нежелательные реакции классифицированы по клиническим проявлениям (в соответствии с поражением органов и систем органов) и по частоте встречаемости: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000). Приведены НР (связанные и возможно связанные, по мнению исследователей, с приемом исследуемого препарата), возникшие в клинических исследованиях у пациентов в группах лечения препаратом Авиандр^®.

Таблица 1. Нежелательные реакции, возникшие в клинических исследованиях у пациентов и здоровых добровольцев при лечении препаратом Авиандр^®

¹ Головокружение, сонливость, астения наблюдались в начале лечения, не требовали отмены препарата и проходили самостоятельно.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза-риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

• повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• эпилепсия и органические заболевания головного мозга;
• прием одновременно с ингибиторами МАО и в течение 2 недель после их отмены;
• почечная недостаточность средней и тяжелой степени (СКФ< 60 мл/мин);
• печеночная недостаточность легкой, средней и тяжелой степени (класс А, В и С по классификации Чайлд-Пью).

Применение препарата Авиандр^® при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Беременность

В настоящее время данные по применению препарата Авиандр^® у беременных женщин отсутствуют. В доклинических исследованиях признаков эмбриотоксичности и тератогенного действия препарата Авиандр^® не обнаружено (см. подраздел "Данные доклинической безопасности"). Препарат Авиандр^® не следует назначать во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода, и нет других альтернативных методов лечения. Если женщина принимает препарат Авиандр^® во время I триместра беременности или беременность наступает во время применения препарата, пациентка должна быть предупреждена о потенциальном вреде для плода.

Период грудного вскармливания

Препарат Авиандр^® противопоказан в период грудного вскармливания. В случае необходимости применения препарат Авиандр^® в период лактации, необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания либо об отмене терапии, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Фертильность

Доклинические исследования мужской и женской фертильности нежелательных эффектов применения препарата Авиандр^® не выявили (см. подраздел "Данные доклинической безопасности").

Сердечно-сосудистые нарушения

В проведенных доклинических и клинических исследованиях не было выявлено негативного действия препарата Авиандр^® на сердечно-сосудистую систему. Препарат Авиандр^® не обладает холинолитическим действием и не удлиняет интервал QT. Однако, вследствие недостаточности клинических данных, препарат Авиандр^® должен применяться с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Эндокринные заболевания

В проведенных клинических исследованиях не было выявлено клинически значимого повышения уровня пролактина или влияния на уровень глюкозы крови.

Гипонатриемия

В проведенных клинических исследованиях не было выявлено случаев гипонатриемии при применении препарата Авиандр^®.

Применение у пациентов пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста обычно более чувствительны, особенно в отношении побочных эффектов. В клинических исследованиях препарата Авиандр^® безопасность у больных пожилого возраста была сопоставима с безопасностью у пациентов в других возрастных группах.

Лекарственная зависимость и синдром отмены

В проведенных клинических исследованиях при применении препарата Авиандр^® не было выявлено случаев зависимости или возникновения синдрома отмены, но, как и при применении любых других психотропных препаратов, при применении препарата Авиандр^® возможно развитие лекарственной зависимости или синдрома отмены.

Вспомогательные вещества

Лекарственный препарат Авиандр^® содержит лактозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Учитывая незначительное содержание касторового масла в одной таблетке препарата, каких-либо нежелательных реакций, связанных с действием этого вспомогательного вещества, не ожидается.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат может вызывать головокружение и сонливость. При появлении головокружения и сонливости необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Симптомы: данные о случаях передозировки отсутствуют. В случае передозировки возможна общая симптоматика, характерная для передозировки психотропных средств с седативным действием.

Лечение: специального антидота при интоксикации или передозировке не существует. В случае передозировки должна проводиться симптоматическая терапия для поддержания жизненно важных функций организма. Следует принять активированный уголь или промыть желудок.

Лекарственные препараты с седативными свойствами

Учитывая фармакологические свойства и механизм действия, препарат Авиандр^® может усиливать седативный эффект производных бензодиазепина, нейролептиков, барбитуратов, блокаторов гистаминовых Н₁-рецепторов. Следует проявлять осторожность при назначении этих лекарственных препаратов вместе с препаратом Авиандр^®.

Лекарственные препараты с серотонинергическим действием

В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия было показано, что совместный прием препарата Авиандр^® с препаратом из группы селективных ингибиторов серотонина и норадреналина (дулоксетин) не вызывал клинических проявлений, связанных с усилением серотонинергической передачи. Тем не менее, с учетом рецепторного профиля препарата Авиандр^® и групповых фармакологических эффектов, предполагается, что применение препарата Авиандр^® одновременно с серотонинергическими препаратами может вызывать эффекты, обусловленные усилением серотонинергической стимуляции (серотониновый синдром). Следует с осторожностью принимать препарат Авиандр^® с другими серотонинергическими препаратами (L-триптофан, препараты из группы триптанов, трамадол, препараты группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклические антидепрессанты, литий, фентанил и зверобой продырявленный).

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

Препарат Авиандр^® не следует применять в сочетании с ингибиторами МАО, или в течение 2 недель после прекращения лечения ингибитором МАО.

Алкоголь и лекарственные препараты, содержащие этанол

Препарат Авиандр^® может усиливать угнетающее действие алкоголя на ЦНС. Поэтому пациенты должны быть предупреждены о необходимости избегать употребления алкоголя и лекарственных препаратов, содержащих этанол.

Ингибиторы изофермента CYP2D6

В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия было показано, что совместный прием ингибитора CYP2D6 дулоксетина с препаратом Авиандр^® не приводит к значимым изменениям важнейших фармакокинетических параметров препарата Авиандр^® и его метаболита М1 (C_max, AUC_0-t, Т_1/2). Тем не менее, учитывая, что по данным доклинических исследований препарат Авиандр^® метаболизируется с участием печеночного изофермента CYP2D6, препараты, являющиеся его ингибиторами, могут приводить к увеличению концентрации препарата Авиандр^® в крови. Следует с осторожностью применять препарат Авиандр^® с ингибиторами CYP2D6 (например, дифенгидрамин, тербинафин, хинидин, гидроксихлорохин, препараты СИОЗС).

Субстраты изофермента CYP2D6

По результатам клинических исследований лекарственного взаимодействия было показано, что совместный прием препарата Авиандр^® с субстратом CYP2D6 метопрололом не приводит к значимым изменениям важнейших фармакокинетических параметров метопролола (C_max, AUC_0-t, Т_1/2).

При совместном приеме препарата Авиандр^® и метопролола также не было выявлено лекарственного взаимодействия в виде усиления фармакодинамических эффектов метопролола – например, клинически значимого снижения ЧСС, или показателей АД. Предполагается, что препарат Авиандр^® не оказывает значимого влияния на фармакокинетические параметры других субстратов CYP2D6 (например, атомоксетин, имипрамин, венлафаксин, небиволол, пропранолол, пропафенон, трамадол).

Ингибиторы изофермента CYP1A2

В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия было установлено, что совместный прием сильного ингибитора CYP1A2 ципрофлоксацина с препаратом Авиандр^® не приводит к значимым изменениям важнейших фармакокинетических параметров препарата Авиандр^® и его метаболита М1 (C_max, AUC_0-t, Т_1/2). Предполагается, что другие ингибиторы CYP1A2 (например, флувоксамин, ацикловир, комбинированные пероральные контрацептивы) не оказывают значимого влияния на фармакокинетику препарата Авиандр^®.

Ингибиторы изофермента CYP2C19

В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия было установлено, что совместный прием сильного ингибитора CYP2C19 флуконазола (являющегося также ингибитором белка-переносчика P-гликопротеина) с препаратом Авиандр^® не приводит к значимым изменениям важнейших фармакокинетических параметров препарата Авиандр^® и его метаболита М1 (C_max, AUC_0-t, Т_1/2). Предполагается, что другие ингибиторы CYP2C19 (например, флувоксамин, флуоксетин, тиклопидин, омепразол) не оказывают значимого влияния на фармакокинетику препарата Авиандр^®.

Несовместимость

В связи с отсутствием исследований совместимости, данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С в оригинальной упаковке (флакон, блистер) для защиты от света.