Бедаквилин-Амедарт (Bedaquiline-Amedart)

Бедаквилин относится к группе диарилхинолинов - новому классу противотуберкулезных соединений. Бактерицидное действие препарата обусловлено специфическим ингибированием протонной помпы АТФ-синтазы микобактерий (аденозин 5'трифосфат-синтазы) - фермента, играющего основную роль в процессе клеточного дыхания Mycobacterium tuberculosis. Угнетение синтеза АТФ приводит к нарушению выработки энергии и, как результат, к гибели микробной клетки (делящихся и находящихся в покое микроорганизмов).

При пероральном приеме отмечена высокая абсорбция бедаквилина. C_max в плазме достигается приблизительно через 5 ч после приема.. C_max и AUC увеличиваются пропорционально возрастанию дозы вплоть до самых высоких исследованных доз (700 мг/сут однократно и 400 мг в несколько приемов). Наибольшая биодоступность достигается при приеме с пищей, которая примерно в 2 раза превышает биодоступность при приеме натощак. Связывание с белками плазмы составляет > 99/9% для всех исследованных видов, включая человека. Связывание с белками плазмы метаболита N-монодесметила (М2) у человека составляет не менее 99.8%. У животных бедаквилин и его активный метаболит N-монодесметила (М2) активно распределялся в большинстве тканей, однако проникновение через ГЭБ незначительно. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме бедаквилина и образовании М2 in vitro, является CYP3А4. Бедаквилин, в отличие от М2, представлял собой слабый субстрат ОСT1, ОАТР1В1 и ОАТР1В3 в исследованиях in vitro. Исследование in vitro показало, что бедаквилин в концентрациях, достигаемых в кишечнике после перорального применения, может ингибировать BCRP. Клиническая значимость не установлена. Бедаквилин выводится из организма главным образом через кишечник. В клинических исследованиях выведение неизмененного бедаквилина почками составило ≤ 0.001% от введенной дозы, что свидетельствует о незначительном почечном клиренсе неизмененного вещества. После достижения C_max бедаквилина в плазме снижается триэкспоненциальным образом. Терминальный T_1/2 бедаквилина и М2 составляет около 5 месяцев (в среднем от 2 до 8 месяцев), что, вероятно, отражает медленное высвобождение бедаквилина и М2 из периферических тканей.

Взрослым и подросткам от 12 до 18 лет с массой тела не менее 30 кг - в составе комбинированной терапии туберкулеза легких, вызванного штаммами Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью.

Применяют в случае, когда не может быть назначен другой эффективный режим терапии при устойчивости возбудителя или непереносимости других антибактериальных препаратов.

Внутрь.

Разовая доза - 200-400 мг.

Лечение должно осуществляться под непосредственным наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ).

Бедаквилин необходимо применять в комбинации с не менее чем 3 препаратами, к которым in vitro доказана чувствительность штамма Mycobacterium tuberculosis, выделенного у пациента. Если результаты исследования лекарственной устойчивости in vitro отсутствуют, бедаквилин необходимо применять в комбинации с 4 другими препаратами, к которым возможно сохранена чувствительность штамма Mycobacterium tuberculosis, выделенного у пациента.

При выборе схемы и продолжительности приема противотуберкулезных препаратов резерва в составе комбинированной терапии лечащий врач должен руководствоваться государственными стандартами лечения туберкулеза, данными о лекарственной устойчивости микобактерий по региону с учетом лекарственной чувствительности штамма, выделенного от больного туберкулезом и данными клинико-рентгенологического обследования.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота; часто -диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности трансаминаз.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто -артралгия; часто - миалгия.

Применение при беременности возможно только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает риск для плода.

Бедаквилин выделяется с грудным молоком. Женщинам, получавшим бедаквилин, следует отказаться от грудного вскармливания.

Коррекция дозы для пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется. Фармакокинетика бедаквилина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучена.

Фармакокинетика бедаквилина не зависит от возраста (возрастной диапазон от 18 до 68 лет).

Отсутствуют клинические данные по применению бедаквилина для лечения следующих заболеваний: экстрапульмональный туберкулез (например, туберкулез ЦНС, костей); микобактериальные инфекции, кроме вызванных Mycobacterium tuberculosis; латентная инфекция, вызванная Mycobacterium tuberculosis.

Клинические данные по применению бедаквилина в составе комбинированной терапии туберкулеза легких, вызванного бактериями Mycobacterium tuberculosis, чувствительными к бедаквилину, отсутствуют.

Бедаквилин следует использовать только в соответствующей комбинированной схеме лечения МЛУ-ТБ, как это рекомендовано государственными стандартами лечения туберкулеза, для предотвращения развития резистентности к препарату.

Необходимо выполнить ЭКГ электрокардиограмму началом лечения бедаквилином и далее не менее 1 раза в месяц после начала лечения. Перед началом терапии необходимо определить уровень калия, кальция и магния в крови и при отклонении от нормы необходима коррекция. При удлинении интервала QТ необходимо контролировать содержание электролитов.

При одновременном применении бедаквилина с препаратами, удлиняющими интервал QТ (включая деламанид и левофлоксацин) нельзя исключать аддитивный или синергетический эффект, который может приводить к удлинению интервала QT. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении бедаквилина с препаратами способными вызвать удлинение интервала QT. В случае совместного применения таких лекарственных препаратов с бедаквилином, необходимо проводить клинический мониторинг, в т.ч. регулярный мониторинг ЭКГ. В случае необходимости совместного применения клофазимина с бедаквилином рекомендуется клиническое наблюдение пациента, в том числе регулярный мониторинг ЭКГ. Не рекомендуется начинать прием бедаквилина пациентам со следующими состояниями, за исключением случаев, когда польза бедаквилина значительно превышает возможный риск: сердечная недостаточность; интервал QT с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF) >450 мс (с подтверждением при повторном ЭКГ-исследовании; личный или семейный анамнез врожденного удлинения интервала QT или развитие аритмии типа "пируэт"; гипотиреоз, в т.ч. в анамнезе; брадиаритмия, в т.ч. в анамнезе; совместное применение с антибиотиками группы фторхинолонов, вызывающими значительное удлинение интервала QT (например, гатифлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин); гипокалиемия.

Прием бедаквилина необходимо прервать в случае, если у пациента развивается: клинически значимая желудочковая аритмия; интервал QT с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF) >500 мс (с подтверждением при повторном ЭКГ-исследовании).

При синкопальном состоянии необходимо сделать ЭКГ для определения удлинения интервала QT.

Пациентов необходимо наблюдать в течение курса лечения в виду того, что наблюдалось медленное повышение уровня печеночных ферментов с постепенным увеличением в течение 24 недель. Необходимо контролировать появление симптомов и результаты лабораторных тестов (АЛТ, АСТ, ЩФ и билирубин) в начале

терапии, ежемесячно в ходе лечения и при необходимости. В случае если АСТ и АЛТ в 5 раз превышает ВГН, необходимо пересмотреть режим лечения, а также необходимо прекратить лечение бедаквилином и/или любую фоновую терапию гепатотоксическими препаратами.

В ходе лечения бедаквилином следует избегать прием других гепатотоксических лекарственных препаратов и алкоголя, особенно пациентам с нарушенной функцией печени.

Предполагается, что у подростков с массой тела от 30 до 40 кг средняя экспозиция будет выше по сравнению со взрослыми пациентами. Это может быть связано с повышенным риском удлинения интервала или гепатотоксичности.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При возникновении нежелательных реакций со стороны ЦНС (например, головокружение) на фоне применения бедаквилина пациентам рекомендуется воздержаться от управления автотранспортом и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания, быстроты психомоторных и двигательных реакций.

Экспозиция бедаквилина может снизиться при совместном применении с индукторами CYP3А4.

В исследовании лекарственного взаимодействия бедаквилина и рифампицина, применяемых однократно, у здоровых добровольцев AUC бедаквилина снизилась на 52% [90% ДИ (-57; -46)]. В связи с возможностью уменьшения терапевтического эффекта бедаквилина по причине снижения его системного действия, следует избегать совместного применения препарата с умеренными или сильными индукторами CYP3А4 (например, эфавиренз, этравирин, рифамицины, включая рифампицин, рифапентин и рифабутин, карбамазепин, фенитоин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)), назначаемыми системно.

Экспозиция бедаквилина может повыситься при совместном применении с ингибиторами CYP3А4. При кратковременном совместном применении кетоконазола и бедаквилина у здоровых добровольцев AUC бедаквилина увеличилась на 22% [90% ДИ (12; 32)]. Более выраженное воздействие бедаквилина может наблюдаться во время длительного совместного применения с кетоконазолом или другими ингибиторами CYP3А4.

В связи с потенциальным риском возникновения нежелательных реакций за счет увеличения терапевтического действия бедаквилина, следует избегать длительного совместного применения (более 14 дней) бедаквилина с умеренными или мощными ингибиторами CYP3А4 (ципрофлоксацин, эритромицин, флуконазол, кларитромицин, кетоконазол, ритонавир), назначаемыми системно. В случае необходимости совместного применения рекомендуется более частый мониторинг ЭКГ и активности печеночных трансаминаз.

Совместное применение бедаквилина с изониазидом/пиразинамидом у здоровых добровольцев не вызвало клинически значимых изменений AUC бедаквилина, изониазида или пиразинамида. При совместном применении бедаквилина с изониазидом или пиразинамидом коррекции дозы не требуется. Не наблюдалось значительного влияния бедаквилина на фармакокинетику этамбутола, канамицина, пиразинамида, офлоксацина или циклосерина при их совместном применении.

При однократном приеме бедаквилина и многократном приеме лопинавира/ритонавира AUC бедаквилина увеличилась на 22% [90% ДИ (1 1; 34)]. Более выраженное воздействие на содержание бедаквилина в плазме может наблюдаться во время длительного совместного применения с лопинавиром/ритонавиром. У пациентов, получавших лечение бедаквилином в рамках лечения туберкулеза с лекарственной устойчивостью и антиретровирусной терапией, основанной на лопинавире/ритонавире, показали, что за 48 ч AUC бедаквилина увеличивается приблизительно в 2 раза. Это увеличение происходит вероятнее всего из-за ритонавира. Если польза значительно превышает риск, бедаквилин можно с осторожностью применять совместно с лопинавиром/ритонавиром. Увеличение концентрации бедаквилина в плазме предполагается при его применении совместно с другими усиленными ритонавиром ингибиторами протеазы ВИЧ. Следует отметить, что не рекомендуется изменять дозировку бедаквилина в случаях комбинированной терапии с лопинавиром/ритонавиром или другими ингибиторами протеазы ВИЧ, усиливаемыми ритонавиром. Данные, подтверждающие уменьшенную дозу бедаквилина в подобных случаях, отсутствуют.

Совместное применение однократного приема бедаквилина и многократного приема невирапина не привело к клинически значимым изменениям содержания бедаквилина в плазме крови. Клинические данные по совместному применению антиретровирусных препаратов и бедаквилина у ВИЧ-инфицированных пациентов с МЛУ ТБ отсутствуют. Эфавиренз является умеренным индуктором активности CYP3А4, и его совместное применение с бедаквилином может привести к снижению AUC бедаквилина и потере активности, и, следовательно, не рекомендуется.

Наблюдался аддитивный или синергический эффект в отношении удлинения интервала при совместном применении бедаквилина с препаратами, которые удлиняют интервал QT. В клиническом исследовании лекарственного взаимодействия кетоконазола и бедаквилина после повторного совместного приема препаратов наблюдалось более значительное влияние на QTc, чем после повторного приема каждого из этих препаратов по отдельности.

Аддитивный или синергический эффект в отношении удлинения интервала при совместном применении бедаквилина с препаратами, которые удлиняют интервал не исключается. Рекомендуется проводить периодический мониторинг.