Дапафорс^® Сита (Dapafors^® Sita)

Комбинированное гипогликемическое средство.

Дапаглифлозин – мощный (константа ингибирования (Кi) 0,55 нМ), селективный обратимый ингибитор SGLT2. Ингибирование SGLT2 дапаглифлозином вызывает снижение реабсорбции глюкозы из клубочкового фильтрата в проксимальных почечных канальцах с сопутствующим снижением реабсорбции натрия, приводя к выведению глюкозы почками и осмотическому диурезу. Таким образом, дапаглифлозин увеличивает доставку натрия к дистальным канальцам, что усиливает канальцево-клубочковую обратную связь и снижает внутриклубочковое давление. Это в сочетании с осмотическим диурезом приводит к уменьшению перегрузки объемом, снижению АД и уменьшению преднагрузки и постнагрузки, что может оказывать благоприятное влияние на ремоделирование сердца и диастолическую функцию и сохранять функцию почек. Другие эффекты включают повышение гематокрита и снижение массы тела.

Дапаглифлозин снижает концентрацию глюкозы в плазме крови натощак и после приема пищи за счет уменьшения реабсорбции глюкозы в почечных канальцах, способствуя выведению глюкозы почками. Выведение глюкозы (глюкозурический эффект) наблюдается уже после приема первой дозы препарата, сохраняется в течение последующих 24 ч и продолжается на протяжении всей терапии. Количество глюкозы, выводимой почками за счет этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и от СКФ. Таким образом, у пациентов с нормальной концентрацией глюкозы в крови на фоне применения дапаглифлозина отмечается низкая склонность к развитию гипогликемии. Дапаглифлозин не нарушает нормальную продукцию эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Действие дапаглифлозина не зависит от секреции инсулина и чувствительности к инсулину. В клинических исследованиях дапаглифлозина отмечалось улучшение функции бета-клеток (тест НОМА, homeostasis model assessment). SGLT2 селективно экспрессируется в почках. Дапаглифлозин не оказывает воздействия на другие переносчики глюкозы, осуществляющие транспорт глюкозы к периферическим тканям, и проявляет более чем в 1 400 раз большую селективность к SGLT2, чем к SGLT1, основному транспортеру в кишечнике, отвечающему за всасывание глюкозы.

Ситаглиптин – активный при приеме внутрь высокоселективный ингибитор фермента ДПП-4, предназначенный для лечения сахарного диабета 2-го типа. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), инсулина, производных сульфонилмочевины, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-γ), ингибиторов альфа-глюкозидазы, аналогов амилина. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике в течение суток, их концентрация увеличивается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы в крови гормоны семейства инкретинов способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции бета-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, связанных с циклическим АМФ.

ГПП-1 также ингибирует повышенную секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения концентрации инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, что в конечном итоге приводит к снижению гликемии. Этот механизм действия отличается от механизма действия производных сульфонилмочевины, которые стимулируют высвобождение инсулина и при низких концентрациях глюкозы в крови, что чревато развитием сульфатированной гипогликемии не только у больных сахарным диабетом 2 типа, но также у здоровых людей.

При низких концентрациях глюкозы в крови перечисленных эффектов инкретинов на высвобождение инсулина и снижение секреции глюкагона не наблюдается. ГПП-1 и ГИП не влияют на высвобождение глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4, который быстро гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов.

Дапаглифлозин

После приема внутрь дапаглифлозин быстро и полностью всасывается из ЖКТ. C_max дапаглифлозина обычно достигается в течение 2 ч после приема натощак. После приема дапаглифлозина в дозе 10 мг 1 раз/сут среднегеометрические значения C_max и AUC в равновесном состоянии составили 158 нг/мл и 628 нг·ч/мл соответственно Абсолютная биодоступность дапаглифлозина при приеме внутрь в дозе 10 мг составила 78%. Дапаглифлозин примерно на 91% связывается с белками. У пациентов с различными заболеваниями, например, с нарушениями функции почек или печени, этот показатель не изменялся. Средний равновесный V_d дапаглифлозина составил 118 л. Дапаглифлозин метаболизируется с образованием, главным образом, неактивного метаболита дапаглифлозин-3-О-глюкуронида. Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид и другие метаболиты не оказывают гипогликемического действия. Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид формируется под действием фермента UGT1A9, присутствующего в печени и почках, изоферменты цитохрома СYР вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Средний T_1/2 дапаглифлозина из плазмы крови составил 12.9 ч после однократного перорального приема дапаглифлозина в дозе 10 мг здоровыми добровольцами. Средний общий системный клиренс дапаглифлозина при в/в введении составил 207 мл/мин. Дапаглифлозин и его метаболиты выводятся преимущественно почками, при этом менее 2% дапаглифлозина выводятся в неизмененном виде. После приема 50 мг ¹⁴C-дапаглифлозина было обнаружено 96% радиоактивности, из них 75% в моче и 21% в фекалиях. Примерно 15% дозы, обнаруженной в кале, приходилось на неизмененный дапаглифлозин. Экспозиция дапаглифлозина возрастала пропорционально увеличению дозы дапаглифлозина в диапазоне от 0.1 до 500 мг, а его фармакокинетические свойства не изменялись со временем при многократном ежедневном приеме в течение 24 недель.

Ситаглиптин

У здоровых лиц после перорального приема 100 мг ситаглиптина отмечалась его быстрая абсорбция с достижением C_max в интервале от 1 до 4 ч после приема. Показатель AUC увеличивался пропорционально дозе и составлял у здоровых добровольцев 8.52 мкмоль/л×ч при приеме внутрь ситаглиптина в дозе 100 мг, C_max составляла 950 нмоль/л. Плазменная AUC ситаглиптина увеличивалась приблизительно на 14% после приема следующей дозы 100 мг до достижения равновесного состояния после приема первой дозы. Внутри- и межсубъектные коэффициенты вариации AUC ситаглиптина были незначительными. Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет приблизительно 87%. Средний V_d в равновесном состоянии после однократного в/в введения 100 мг ситаглиптина здоровым добровольцам составил приблизительно 198 л. Фракция ситаглиптина, связывающаяся с плазменными белками, относительно низкая и составляет 38%. Приблизительно 79% ситаглиптина выводится в неизмененном виде почками. Метаболизируется лишь незначительная часть поступившего в организм активного вещества. После введения ¹⁴C-ситаглиптина внутрь примерно 16% радиоактивного ситаглиптина выводилось в виде его метаболитов. Были обнаружены следы 6 метаболитов ситаглиптина, вероятно не обладающие ДПП-4-ингибирующей активностью. Исследования in vitro показали, что первичными изоферментами, участвующими в ограниченном метаболизме ситаглиптина, являются CYP3A4 и CYP2C8. После введения ¹⁴C-ситаглиптина внутрь здоровым добровольцам приблизительно 100% введенного ситаглиптина выводилось: через кишечник (13%) и почками (87%) в течение одной недели после приема препарата. Средний T_1/2 ситаглиптина при пероральном приеме в дозе 100 мг составил приблизительно 12.4 ч; почечный клиренс составил приблизительно 350 мл/мин. Выведение ситаглиптина осуществляется первично путем почечной экскреции по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для транспортера органических анионов человека 3 типа (hOAT-3), который может может быть вовлечен в процесс выведения ситаглиптина почками. Клиническая вовлеченность hOAT-3 для транспорта ситаглиптина не изучалась. Ситаглиптин также является субстратом P-гликопротеина, который также может участвовать в процессе выведения ситаглиптина почками. Однако циклоспорин, ингибитор P-гликопротеина, не снижал почечный клиренс ситаглиптина.

Лечение сахарного диабета 2 типа - в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям у пациентов, у которых заболевание адекватно контролируется на фоне приема дапаглифлозина и ситаглиптина, принимаемых в виде отдельных таблеток в тех же дозировках, что и в данной комбинации.

Инфекции и инвазии: часто - вульвовагинит, баланит и связанные с ними генитальные инфекции, инфекции мочевыводящих путей; нечасто - грибковые инфекционные заболевания; очень редко - некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье).

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - тромбоцитопения

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции повышенной чувствительности, включая анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипогликемия, снижение ОЦК; нечасто - жажда; редко - диабетический кетоацидоз.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - головная боль.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - интерстициальная болезнь легких.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - запор, сухость слизистой оболочки полости рта; частота неизвестна - рвота, острый панкреатит, геморрагический и некротический панкреатит (с летальным исходом и без такового).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь; нечасто - кожный зуд; очень редко - ангионевротический отек; частота неизвестна - крапивница, кожный васкулит, эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона, буллезный пемфигоид.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине; частота неизвестна - артралгия, миалгия, артропатия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - дизурия, полиурия; нечасто - никтурия; очень редко - тубулоинтерстициальный нефрит; частота неизвестна - нарушение функции почек, острая почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - вульвовагинальный зуд, зуд в области гениталий.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение гематокрита, снижение КК на начальном этапе терапии, дислипидемия, повышение концентрации креатинина в крови на начальном этапе терапии; нечасто - повышение концентрации мочевины в крови, уменьшение массы тела.

Повышенная чувствительность к дапаглифлозину, ситаглиптину; сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз; беременность, период грудного вскармливания; детский и подростковый возраст до 18 лет

Можно применять у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести. Состояние пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести следует оценивать до начала и во время лечения. Применение не рекомендуется у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени.

Лечение следует прекратить, если рСКФ сохраняется < 45 мл/мин/1.73 м².

Не следует применять у пациентов с почечной недостаточностью в терминальной стадии.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Коррекция дозы препарата в зависимости от возраста не требуется. Следует учитывать функцию почек и риск развития гиповолемии.

Гипогликемический эффект дапаглифлозина зависит от функции почек, он снижен у пациентов с рСКФ < 45 мл/мин/1.73 м² и может отсутствовать у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Не рекомендуется применение у данной категории пациентов.

Данные о применении у пациентов с нарушениями функции печени ограничены.

С осторожностью применят у пациентов, для которых вызванное дапаглифлозином снижение АД может представлять риск, например, у пациентов, получающих гипотензивную терапию, с эпизодами гипотензии в анамнезе или у пациентов пожилого возраста.

В случае интеркуррентных состояний, которые могут привести к снижению ОЦК (например, заболевания ЖКТ), рекомендуется тщательный мониторинг ОЦК (например, физикальное обследование, измерение АД, лабораторные исследования, включая определение гематокрита и концентрации электролитов). Временное прекращение лечения дапаглифлозином рекомендуется пациентам, у которых развивается гиповолемия, вплоть до ее коррекции.

Риск развития диабетического кетоацидоза следует учитывать при появлении неспецифических симптомов, таких как тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, чрезмерная жажда, затрудненное дыхание, спутанность сознания, повышенная утомляемость или сонливость. При появлении этих симптомов пациентов следует немедленно обследовать на наличие кетоацидоза, независимо от концентрации глюкозы в крови.

У пациентов с подозрением или подтвержденным диабетическим кетоацидозом лечение дапаглифлозином следует немедленно прекратить.

Лечение следует приостановить у пациентов, госпитализированных в связи с обширными хирургическими вмешательствами или острыми серьезными заболеваниями. У этих пациентов рекомендуется контролировать содержание кетоновых тел. Измерение содержания кетоновых тел в крови предпочтительнее, чем определение их в моче. Лечение дапаглифлозином можно возобновить при нормализации содержания кетоновых тел и стабилизации состояния пациента.

Перед назначением дапаглифлозина следует учитывать данные анамнеза пациента, которые могут предрасполагать к развитию диабетического кетоацидоза. К группе возможного повышенного риска развития диабетического кетоацидоза относятся пациенты с низким резервом функции бета-клеток (например, пациенты с сахарным диабетом 2 типа с низким уровнем С-пептида или латентным аутоиммунным диабетом взрослых (LADA-диабет) или пациенты с панкреатитом в анамнезе); пациенты с заболеваниями, которые приводят к ограничению приема пищи или тяжелому обезвоживанию; пациенты, у которых снижены дозы инсулина; пациенты с повышенной потребностью в инсулине из-за острого заболевания, хирургического вмешательства или злоупотребления алкоголем. Следует соблюдать осторожность при применении ингибиторов SGLT2 у таких пациентов.

У пациентов с диабетическим кетоацидозом, возникшим во время лечения ингибитором SGLT2, не рекомендуется возобновление терапии ингибитором SGLT2, если не был выявлен и устранен другой явный провоцирующий фактор.

При подозрении на гангрену Фурнье (некротизирующий фасциит промежности) применение дапаглифлозина должно быть прекращено и начато незамедлительное лечение (включая антибиотики и хирургическую обработку).

Экскреция глюкозы с мочой может быть связана с повышенным риском инфекции мочевыводящих путей. Поэтому при лечении пиелонефрита или уросепсиса следует рассмотреть возможность приостановки терапии дапаглифлозином.

У пациентов пожилого возраста риск снижения ОЦК может быть повышен, и им чаще назначают диуретики. Пациенты пожилого возраста чаще имеют нарушение функции почек и (или) получают лечение гипотензивными препаратами, которые могут вызывать изменение функции почек, такими как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонисты рецепторов ангиотензина (АРА) II типа 1.

Пациентам с сахарным диабетом важно рекомендовать постоянный профилактический уход за стопами.

Вследствие механизма действия препарата результаты анализа мочи на глюкозу у пациентов, принимающих дапаглифлозин, будут положительными.

В случае подозрения на панкреатит необходимо прекратить прием ситаглиптина и других потенциально опасных лекарственных препаратов.

Реакции повышенной чувствительности возникали в течение первых 3 месяцев после начала лечения ситаглиптином, некоторые наблюдались после приема первой дозы. При подозрении на развитие реакций повышенной чувствительности, необходимо прекратить прием ситаглиптина, оценить другие возможные причины развития нежелательного явления и назначить другую медикаментозную терапию для лечения сахарного диабета.

Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сообщать о развитии волдырей/пузырей и (или) изъязвлений в ходе лечения ситаглиптином. В случае подозрения на буллезный пемфигоид необходимо прекратить прием ситаглиптина и обратиться к дерматологу для диагностики и назначения соответствующего лечения.

Дапаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и "петлевых" диуретиков и повышать риск развития обезвоживания и артериальной гипотензии.

На фоне применения инсулина и препаратов, повышающих секрецию инсулина, может развиться гипогликемия. Поэтому с целью снижения риска развития гипогликемии при одновременном применении дапаглифлозина с инсулином или препаратом, повышающим секрецию инсулина, может потребоваться снижение дозы инсулина или препарата, повышающего его секрецию.

Метаболизм дапаглифлозина преимущественно осуществляется посредством глюкуронидной конъюгации под действием UGT1A9.

После совместного применения дапаглифлозина и рифампицина, индуктора различных активных транспортеров и ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, отмечено снижение системной экспозиции (AUC) дапаглифлозина на 22% при отсутствии клинически значимого влияния на суточное выведение глюкозы почками. Коррекция дозы не требуется.

После совместного применения дапаглифлозина и мефенамовой кислоты (ингибитора UGT1A9) отмечено увеличение на 55% системной экспозиции дапаглифлозина, но без клинически значимого влияния на суточное выведение глюкозы почками. Коррекция дозы не требуется.

Одновременное применение дапаглифлозина и препаратов лития может привести к снижению концентрации лития в сыворотке крови из-за возможного усиления выведения лития почками. Может потребоваться коррекция дозы препарата лития.

Применение однократной дозы дапаглифлозина 20 мг и симвастатина (субстрата изофермента СYР3А4) приводило к повышению на 19% AUC симвастатина и на 31% AUC симвастатиновой кислоты. Повышение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.

Оценка гликемического контроля с помощью определения 1,5-ангидроглюцитола не рекомендуется, поскольку измерение 1,5-ангидроглюцитола является ненадежным методом для пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2. Для оценки гликемического контроля следует использовать альтернативные методы.

Было отмечено небольшое увеличение AUC (11%), а также среднего показателя C_max в плазме крови дигоксина (18%) при совместном применении с ситаглиптином. Это увеличение не считается клинически значимым. Не рекомендуется изменение дозы ни дигоксина, ни ситаглиптина при совместном их применении.

Было отмечено увеличение AUC и C_max ситаглиптина на 29% и 68% соответственно у пациентов при совместном применении разовой пероральной дозы 100 мг ситаглиптина и разовой пероральной дозы 600 мг циклоспорина, мощного ингибитора P-гликопротеина. Наблюдаемые изменения фармакокинетических характеристик ситаглиптина не считаются клинически значимыми. Не требуется изменение дозы ситаглиптина при совместном применении с циклоспорином и другими ингибиторами P-гликопротеина (например, кетоконазолом).