Дуавив^® Фемин (Duavive^® Femin)

Комбинация базедоксифен + эстрогены конъюгированные - это тканевой селективный эстрогенный комплекс (ТСЭК).

Действие эстрогенов конъюгированных реализуется главным образом за счет сульфатных эфиры эстрона, эквилина сульфаты и 17α/β-эстрадиола. Они отвечают за восполнение дефицита эстрогенов у женщин в период менопаузы и облегчение симптомов менопаузы.

Поскольку эстрогены способствуют росту эндометрия, применение эстрогенов в виде монотерапии увеличивает риск возникновения гиперплазии и рака эндометрия.

Добавление базедоксифена, выступающего в качестве антагониста рецепторов эстрогена в матке, существенно снижает опосредованный эстрогенами риск гиперплазии эндометрия у женщин с сохраненной маткой.

После однократного приема комбинации базедоксифен и скорректированный по исходному уровню общий эстрон всасывались с величиной T_max приблизительно 2 ч и 8.5 ч соответственно.

Абсолютная биодоступность базедоксифена составляет приблизительно 6%.

Эстрогены конъюгированные растворимы в воде и хорошо всасываются из ЖКТ после высвобождения из лекарственной формы. После приема эстрогенов конъюгированных в диапазоне доз от 0.3 мг до 0.625 мг наблюдалось пропорциональное дозе повышение AUC и C_max общего (конъюгированного и неконъюгированного) эквилина, общего эстрона, скорректированного по исходному уровню, и неконъюгированного эстрона, скорректированного по исходному уровню.

После в/в введения одного базедоксифена в дозе 3 мг его V_d составлял 14.7±3.9 л/кг. Базедоксифен в высокой степени связывается с белками плазмы крови (98–99%) in vitro, но не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ).

Распределение экзогенных эстрогенов аналогично распределению эндогенных эстрогенов. Эстрогены широко распределяются в организме и обычно обнаруживаются в высоких концентрациях в органах, на которые действуют половые гормоны. Эстрогены циркулируют в крови преимущественно в связанном с ГСПГ и альбумином виде.

Эстрогены в кровотоке существуют в динамическом равновесии метаболических взаимопревращений. 17β-эстрадиол подвергается обратимому превращению в эстрон, и оба вещества могут превращаться в эстриол, который является основным метаболитом в моче.

У женщин в период постменопаузы существенная доля эстрогенов в крови представлена в виде сульфатных конъюгатов, в частности в виде эстрона сульфата, который является источником образования более активных эстрогенов.

Метаболическое распределение базедоксифена у женщин в период постменопаузы было установлено после перорального приема 20 мг базедоксифена с радиоактивной меткой. Базедоксифена подвергается экстенсивному метаболизму у женщин. Основным метаболическим путем является глюкуронизация. Ферменты цитохрома P450 участвуют в метаболизме в незначительной степени или не участвуют в нем вовсе. Базедоксифен-5-глюкуронид является основным циркулирующим метаболитом. Концентрации этого глюкуронидного метаболита приблизительно в 10 раз выше концентраций неизмененного базедоксифена в плазме крови.

После однократного приема данной комбинации расчетный T_1/2 скорректированного по исходному уровню общего эстрона (представляет собой эстрогены конъюгированные) составляет приблизительно 17 ч. T_1/2 базедоксифена составляет приблизительно 30 ч. Равновесные концентрации достигаются ко второй неделе при приеме данной комбинации 1 раз/сут.

Компоненты эстрогенов конъюгированных выводятся с мочой вместе с глюкуронидными и сульфатными конъюгатами.

Клиренс базедоксифена при в/в введении составляет 0.4 л/ч/кг ± 0.1 л/ч/кг. Базедоксифен с радиоактивной меткой выводится в основном с калом, при этом менее 1% вещества выводится с мочой.

Лечение симптомов дефицита эстрогенов у женщин в постменопаузе с сохраненной маткой (не менее 12 месяцев с момента последней менструации), для которых лечение с помощью терапии прогестероном не подходит.

Для начала и продолжения лечения симптомов, связанных с постменопаузой, следует использовать наименьшую эффективную дозу в течение как можно более короткого периода времени.

Внутрь 1 раз/сут в дозе 20 мг базедоксифена и 0.45 мг эстрогенов конъюгированных.

Инфекции и инвазии: часто - вульвовагинальный кандидоз.

Со сердечно-сосудистой системы: редко - явления венозной тромбоэмболии (в т.ч. тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз вен сетчатки, тромбоз глубоких вен и тромбофлебит).

Со стороны ЖКТ: очень часто - боли в животе; часто - запор, диарея, тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - холецистит.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные спазмы

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение уровня триглицеридов в крови.

Повышенная чувствительность к базедоксифену и/или эстрогенам конъюгированным; подтвержденный, подозреваемый или имеющийся в анамнезе рак молочной железы; подтвержденные, имеющиеся в анамнезе или подозреваемые эстрогензависимые злокачественные опухоли (например, рак эндометрия); недиагностированное генитальное кровотечение; гиперплазия эндометрия, по поводу которой не проводилось лечение; венозная тромбоэмболия на момент лечения или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии и тромбоз вен сетчатки); подтвержденные тромбофилические состояния (например, дефицит белка C, белка S или антитромбина); артериальное тромбоэмболическое заболевание на момент лечения или в анамнезе (например, инфаркт миокарда, инсульт); заболевание печени на момент лечения или в анамнезе, а также отсутствие нормализации биохимических показателей функции печени; порфирия; женщины детородного возраста, беременность, период грудного вскармливания.

Комбинация предназначена для применения только у женщин в период постменопаузы и противопоказан при вероятной или наступившей беременности.

Противопоказано применение в период грудного вскармливания.

Безопасность и эффективность данной комбинации у пациенток с нарушением функции печени не изучались. Применение у этой категории пациентов противопоказано.

Пациенток с терминальной почечной недостаточностью следует тщательно наблюдать, поскольку ожидается, что у них будет повышен уровень эстрогеновых компонентов данной комбинации в крови. Применение у этой категории пациентов не рекомендуется.

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. Опыт применения препарата у женщин в возрасте старше 65 лет ограничен.

Для лечения симптомов, связанных с постменопаузой, данную комбинацию следует применять только в том случае, если эти симптомы неблагоприятно влияют на качество жизни. Во всех случаях следует по меньшей мере ежегодно тщательно оценивать риски и пользу, связанные с применением препарата, и лечение следует продолжать только в том случае, если польза от него перевешивает риски.

Женщины, принимающие данную комбинацию, не должны принимать прогестины, другие эстрогены или селективные модуляторы рецепторов эстрогена (СМРЭ).

При наличии на момент лечения любого из указанных ниже заболеваний, их возникновении в прошлом и/или ухудшении течения в ходе беременности или предшествующей гормональной терапии пациентку следует тщательно наблюдать;следует учитывать, что может иметь место рецидив или ухудшение течения этих заболеваний в ходе лечения данной комбинацией. К этим состояниям относятся: лейомиома (фибромиома матки) или эндометриоз; факторы риска тромбоэмболических нарушений; факторы риска возникновения эстрогензависимых опухолей, например наличие у родственника 1-й линии рака молочной железы; артериальная гипертензия; заболевания печени (например, аденома печени); сахарный диабет с поражением или без поражения сосудов; холелитиаз; мигрень или (тяжелая) головная боль; системная красная волчанка; гиперплазия эндометрия в анамнезе; эпилепсия; бронхиальная астма; отосклероз.

Терапия должна быть прекращена в случае противопоказаний для ее продолжения (например, венозной тромбоэмболии, инсульта или беременности) и в следующих случаях: желтуха или ухудшение функции печени; выраженное повышение АД; впервые возникшая мигренозная головная боль.

У женщин с интактной маткой риск гиперплазии и карциномы эндометрия увеличивается при монотерапии эстрогенами в течение длительного времени. Согласно имеющимся данным, риск возникновения злокачественной опухоли эндометрия у женщин, получающих монотерапию эстрогенами, в 2–12 раз выше, чем у женщин, не получающих эстрогены, при этом степень увеличения риска зависит от длительности лечения и дозы эстрогенов. После прекращения лечения риск может оставаться увеличенным по меньшей мере в течение 10 лет. Женщины, принимающие данную комбинацию, не должны принимать другие эстрогены, поскольку это может увеличить риск возникновения гиперплазии эндометрия и карциномы эндометрия.

Наличие базедоксифена в составе комбинации снижает риск возникновения гиперплазии эндометрия, которая может предшествовать развитию рака эндометрия.

При возникновении прорывного кровотечения или кровомазанья по прошествии некоторого времени лечения или при их сохранении после окончания лечения следует определить причину этих состояний, в т.ч. путем биопсии эндометрия для исключения рака эндометрия.

Совокупность данных указывает на увеличение риска возникновения рака молочной железы у женщин, получающих гормонозаместительную терапию (ГЗТ) только эстрогенами, что зависит от длительности ГЗТ. Результаты крупного мета-анализа показали, что после окончания лечения повышенный риск снижается со временем, а время возвращения к исходному уровню зависит от продолжительности ГЗТ. Когда ГЗТ продолжалась более 5 лет, риск может сохраняться 10 лет и дольше. Долгосрочное влияние данной комбинации на риск возникновения рака молочной железы остается неизвестным.

Влияние данной комбинации на риск возникновения рака яичников неизвестно.

Если развивается или подозревается ВТЭ, применение данной комбинации должно быть немедленно прекращено.

СМРЭ (в т.ч. базедоксифен) и эстрогены по отдельности увеличивают риск возникновения ВТЭ.

Гормональная терапия увеличивает риск возникновения ВТЭ в 1.3-3 раза. Возникновение ВТЭ наиболее вероятно в течение первого года ГЗТ, чем в более позднем периоде.

Если плановое хирургическое вмешательство будет сопровождаться длительным ограничением подвижности пациентки, рекомендуется временно прекратить прием данной комбинации за 4-6 недель до этого вмешательства. Лечение можно возобновлять только после полного восстановления у женщины способности к передвижению. Кроме того, женщинам, принимающим данную комбинацию, следует рекомендовать периодически двигаться во время путешествий, предполагающих длительную неподвижность.

У женщин, уже получающих постоянно антикоагулянтную терапию, требуется тщательная оценка пользы и риска применения гормональной терапии.

Если ВТЭ возникает или подозревается после начала терапии данной комбинацией, его применение следует немедленно прекратить. Женщинам следует сообщить о том, что им следует обращаться к врачу незамедлительно после возникновения у них симптомов тромбоэмболии (таких как опухание ног, сопровождающееся болевым синдромом, внезапная боль в грудной клетке, одышка).

Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, и поэтому пациенток с нарушением функции сердца или почек следует тщательно наблюдать во время лечения данной комбинацией.

Пациенток с терминальной почечной недостаточностью следует тщательно наблюдать, поскольку ожидается, что у них будет повышен уровень эстрогеновых компонентов данной комбинации в крови. Применение препарата в этой категории пациенток не рекомендуется.

У пациенток следует ежегодно определять уровень триглицеридов в сыворотке крови.

У женщин с нарушением функции печени эстрогены могут плохо метаболизироваться. У женщин с холестатической желтухой в анамнезе, связанной с применением эстрогенов в прошлом или с беременностью, лечение данной комбинацией следует проводить с осторожностью, и в случае рецидива желтухи препарат следует отменить.

Пациенток, получающих данную комбинацию, следует тщательно наблюдать на предмет признаков развития заболевания желчного пузыря.

Эстрогены повышают уровень тироксин-связывающего глобулина (ТСГ), что приводит к повышению уровня тиреоидных гормонов в совокупности в крови при определении по связанному с белком йоду (protein-bound iodine — PBI), уровней T4 (при определении методом колоночной хроматографии или радиоиммунного анализа) или уровней T3 (при определении методом радиоиммунного анализа). Поглощение смолы T3 снижается, что отражает повышение уровня ТСГ. Концентрации свободного T4 и свободного T3 не изменяются. Могут быть повышены уровни других связывающих белков в сыворотке крови, например кортикостероид-связывающего глобулина (КСГ), глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), что приведет к повышению уровней кортикостероидов и половых стероидов в крови соответственно. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Могут повыситься уровни других белков плазмы (ангиотензиногена/субстрата ренина, альфа-1-антитрипсина, церулоплазмина).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данная комбинация оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

В клинических исследованиях по изучению монотерапии базедоксифеном была зарегистрирована сонливость в качестве нежелательной реакции, поэтому пациенток следует информировать о возможном влиянии данного средства на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

У пациенток, получавших монотерапию базедоксифеном, в пострегистрационном периоде были зарегистрированы симптомы со стороны органа зрения, такие как нарушение остроты зрения или нечеткость зрения. При возникновении таких симптомов пациенткам следует воздержаться от управления транспортными средствами или работы с механизмами, требующей четкого зрительного восприятия, до разрешения этих симптомов.

Исследования in vitro и in vivo показали, что эстрогены частично метаболизируются ферментами цитохрома P450, в том числе CYP3A4. Однако в клиническом исследовании лекарственного взаимодействия итраконазол, сильный ингибитор CYP3A4, в дозе 200 мг при многократном применении оказывал минимальное влияние на фармакокинетику эстрогенов конъюгированных (по результатам определения уровня эстрона и эквилина) и базедоксифена после однократного приема данной комбинации в терапевтической дозе..

Метаболизм эстрогенов может повышаться при одновременном применении веществ, способных индуцировать ферменты, метаболизирующие лекарственные вещества, таких как противосудорожные средства (например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) и противоинфекционные средства (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз). В отличие от этого, ритонавир и нелфинавир, известные сильные ингибиторы, демонстрируют индуцирующие свойства при одновременном применении со стероидными гормонами. Препараты растительного происхождения, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), могут индуцировать метаболизм эстрогенов. В клиническом отношении усиление метаболизма эстрогенов может привести к снижению их эффекта и изменениям характера маточных кровотечений.

Метаболизм базедоксифена может усиливаться при одновременном применении веществ, обладающих известной способностью индуцировать УГТ, таких как рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин и фенитоин, что может приводить к снижению системных концентраций базедоксифена. Снижение системных концентраций базедоксифена может быть связано с повышенным риском возникновения гиперплазии эндометрия.

Базедоксифен метаболизируется ферментами цитохрома P450 в незначительной степени или не метаболизируется ими вовсе. Базедоксифен не индуцирует и не ингибирует активность основных изоферментов CYP, и его взаимодействие с одновременно применяемыми лекарственными средствами за счет CYP-опосредованного метаболизма маловероятно.