Джорелимпа (Jorelimpa)

Бета-лактамный антибиотик широкого спектра действия. Подавляет синтез клеточной стенки бактерий и оказывает бактерицидное действие в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, аэробных и анаэробных.

Имипенем - производное тиенамицина, относится к группе карбапенемов.

Релебактам является не бета-лактамным ингибитором бета-лактамаз класса A и класса C (по классификации Ambler), включая карбапенемазы Klebsiella pneumoniae класса A и бета-лактамазы расширенного спектра действия, а также бета-лактамазы класса C, включая цефалоспориназу, полученную из Pseudomonas. Релебактам не ингибирует ферменты класса В (металло-бета-лактамазы) или карбапенемазы класса D. Релебактам не обладает антибактериальной активностью.

Циластатин натрия ингибирует дегидропептидазу - фермент, метаболизирующий имипенем в почках, что значительно увеличивает концентрацию неизмененного имипенема в мочевыводящих путях. Циластатин не имеет собственной антибактериальной активности, не угнетает бета-лактамазу бактерий.

Активен в отношении Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Streptococcus faecalis и Bacteroides fragilis.

Устойчив к разрушению бактериальной бета-лактамазой, что делает его эффективным в отношении многих микроорганизмов, таких как Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. и Enterobacter spp., которые устойчивы к большинству бета-лактамных антибиотиков.

Антибактериальный спектр включает практически все клинически значимые патогенные микроорганизмы.

Активен в отношении грамотрицательных аэробных бактерий: Achromobacter spp., Acinetobacter spp. (ранее Mima - Herellea), Aeromonas hydrophila, Alcaligenes spp., Bordetella bronchicanis, Bordetella bronchiseptica, Bordetella pertussis, Brucella melitensis, Campylobacter spp., Capnocytophaga spp., Citrobacter spp. (в т.ч. Citrobacter diversus, Citrobacter freundii), Eikenella corrodens, Enterobacter spp. (в т.ч. Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae), Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (включая штаммы, образующие бета-лактамазу), Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae, Klebsiella pneumoniae), Moraxella spp., Morganella morganii (ранее Proteus morganii), Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, образующие пенициллиназу), Neisseria meningitidis, Yersinia spp. (ранее Pasteurella), в т.ч. Yersinia multocida, Yersinia enterocolitica, Yersinia pseudotuberculosis; Plesiomonas shigelloides, Proteus spp. (в т.ч. Proteus mirabilis, Proteus vulgaris), Providencia spp. (в т.ч. Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri (ранее Proteus rettgeri), Providencia stuartii), Pseudomonas spp. (в т.ч. Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas pseudomallei, Pseudomonas putida, Pseudomonas stutzeri), Salmonella spp. (в т.ч. Salmonella typhi), Serratia spp. (в т.ч. Serratia marcescens, Serratia proteamaculans), Shigella spp.; грамположительных аэробных бактерий: Bacillus spp., Enterococcus faecalis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, Nocardia spp., Pediococcus spp., Staphylococcus aureus (включая штаммы, образующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, образующие пенициллиназу), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus группа C, Streptococcus группа G, зеленящие стрептококки включая альфа- и гамма-гемолитические штаммы); грамотрицательных анаэробных бактерий: Bacteroides spp. (в т.ч. Bacteroides distasonis, Bacteroides fragilis, Prevotella melaninogenica (ранее Bacteroides melaninogenicus), Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus), Bilophila wadsworthia, Fusobacterium spp., в т.ч. (Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum), Porphyromonas asaccharolytica (ранее Bacteroides asaccharolyticus), Prevotella bivia (ранее Bacteroides bivius), Prevotella disiens (ранее Bacteroides disiens), Prevotella intermedia (ранее Bacteroides intermedius), Veillonella spp.; грамположительных анаэробных бактерий: Actinomyces spp., Bifidobacterium spp., Clostridium spp. (в т.ч. Clostridium perfringens), Eubacterium spp., Lactobacillus spp., Microaerophilic streptococcus, Mobiluncus spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp. (включая Propionibacterium acne);др. микроорганизмов: Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium smegmatis.Некоторые Staphylococcus spp. (устойчивые к метициллину), Streptococcus spp. (группа D), Stenotrophomonas maltophilia, Enterococcus faecium и некоторые штаммы Pseudomonas cepacia нечувствительны к имипенему.

Эффективен против многих инфекций, вызванных бактериями, устойчивыми к цефалоспоринам, аминогликозидам, пенициллинам. In vitro действует синергидно с аминогликозидами в отношении некоторых штаммов Pseudomonas aeruginosa.

Среднее геометрическое значение (% геометрического коэффициента вариации) фармакокинетических параметров имипенема, циластатина и релебактама в плазме в равновесном состоянии после многократных в/в 30-минутных инфузий имипенема 500 мг/циластатина 500 мг + релебактама 250 мг каждые 6 ч у здоровых взрослых добровольцев, соответственно: AUC_{0-6 ч} (мкМ/ч) - 138.0 (17.8), 98.0 (17.0), 81.6 (17.8); C_max (мкМ) - 106.0 (26.8), 96.4 (21.8), 48.3 (24.9), клиренс (л/ч) - 12.0 (17.8), 14.2 (17.0), 8.8 (17.8), T_1/2 (ч) - 1.1 (±0.1), 1.0 (±0.1), 1.7 (±0.2).

Связывание с белками плазмы имипенема - 20%, циластатина - 40%, релебактама - примерно 22%.

V_d имипенема, циластатина и релебактама в равновесном состоянии после многократных инфузий в течение 30 мин каждые 6 ч составляет 24.3 л, 13.8 л и 19.0 л соответственно.

Проникновение в жидкость эпителиальной выстилки легких, выраженное как общее отношение экспозиции в жидкости эпителиальной выстилки легких и плазме, составляло 55% и 54% для имипенема и релебактама соответственно.

.Имипенем при монотерапии метаболизируется в почках под действием дегидропептидазы-1, что приводит к низким концентрациям имипенема (в среднем 15-20% дозы), выделяемым с мочой у человека. Циластатин, ингибитор этого фермента, эффективно препятствует почечному метаболизму, поэтому при одновременном применении имипенема и циластатина в моче создается достаточная концентрация имипенема (примерно 70% дозы), обеспечивающая антибактериальную активность.

Циластатин в основном выводится с мочой в виде неизмененного исходного вещества (приблизительно 70–80% дозы), при этом 10% дозы выводится в виде N-ацетилового метаболита, обладающего ингибирующей активностью в отношении дегидропептидазы-1, сравнимой с исходным соединением.

Релебактам выводится в основном за счет почечной экскреции в виде неизмененного исходного соединения (более 90% дозы) и метаболизируется в минимальной степени. Неизмененный релебактам был единственным соединением, обнаруженным в плазме крови у человека.

Имипенем, циластатин и релебактам в основном выводятся почками.

После многократного введения 500 мг имипенема, 500 мг циластатина и 250 мг релебактама здоровым добровольцам примерно 63% введенной дозы имипенема и 77% введенной дозы циластатина выводится в неизмененном виде с мочой. Почечная экскреция имипенема и циластатина включает как клубочковую фильтрацию, так и активную канальцевую секрецию. Более 90% введенной дозы релебактама выводилось в неизмененном виде с мочой. Средний почечный клиренс релебактама составляет 135 мл/мин, что близко к плазменному клиренсу (148 мл/мин), что указывает на почти полное выведение релебактама почками. Несвязанный почечный клиренс релебактама превышает СКФ, что свидетельствует о том, что помимо клубочковой фильтрации в почечной элиминации участвует активная канальцевая секреция, составляющая около 30% от общего клиренса.

Лечение госпитальной пневмонии, в т.ч. ИВЛ-ассоциированной пневмонии; лечение бактериемии, которая возникает или подозревается в связи с госпитальной пневмонией или ИВЛ-ассоциированной пневмонией; - лечения инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными микроорганизмами, у взрослых с ограниченными вариантами лечения.

В/в капельно.

Доза составляет имипенем/релебактам/ циластатин 500 мг/250 мг/500 мг каждые 6 ч.

Длительность лечения зависит от показаний.

Инфекции и инвазии: редко - псевдомембранозный колит, кандидоз; очень редко - гастроэнтерит.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто - эозинофилия; нечасто - панцитопения, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, тромбоцитоз; редко - агранулоцитоз; очень редко - гемолитическая анемия, подавление функции костного мозга.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: нечасто - судороги, галлюцинации, спутанность сознания, миоклоническая активность, головокружение, сонливость; редко - энцефалопатия, парестезии, очаговый тремор, извращение вкуса; очень редко - обострение миастении, головная боль; частота неизвестна - ажитация, дискинезия.

Со стороны органа слуха и лабиринта: редко - потеря слуха, вертиго; очень редко - звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тромбофлебит; нечасто - артериальная гипотензия; очень редко - цианоз, тахикардия, сердцебиение, приливы крови.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - одышка, гипервентиляция, боль в горле.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, рвота; редко - окрашивание зубов и/или языка; очень редко - тяжелый колит, сопровождающийся кровянистым стулом, боль в животе, изжога, глоссит, гипертрофия сосочков языка, повышенное слюноотделение.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АЛТ, ACT; редко - печеночная недостаточность, гепатит; очень редко - фульминантный гепатит; частота неизвестна - желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь (в т.ч. экзематозная сыпь); нечасто - крапивница, зуд; редко - токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит; очень редко - гипергидроз, изменения текстуры кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - полиартралгия, боль в грудном отделе позвоночника.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - повышение креатинина в крови; редко - острая почечная недостаточность, олигурия/анурия, полиурия, изменение цвета мочи (безвредно и не следует путать с гематурией).

Со стороны репродуктивной системы: очень редко - зуд вульвы.

Общие нарушения и реакции вместе введения: нечасто - лихорадка, локальная боль и уплотнение в месте инъекции; очень редко - дискомфорт в груди, общее недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение уровня ЩФ; нечасто - положительная проба Кумбса, удлинение протромбинового времени, снижение гемоглобина, повышение билирубина в сыворотке, повышение азота мочевины крови; частота неизвестна - повышение ЛДГ.

Повышенная чувствительность к имипенему, релебактаму, циластатину, повышенная чувствительность к любому другому антибактериальному препарату из группы карбапенемов; тяжелая гиперчувствительность (включая анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) к любому другому типу бета-лактамных антибиотиков (включая пенициллины, цефалоспорины или монобактамы); возраст до 18 лет.

Адекватных и строго контролируемых исследований по применению имипенема, циластатина или релебактама у беременных женщин не проводилось. Исследования комбинации имипенем/циластатин у животных показали репродуктивную токсичность у обезьян. Потенциальный риск для человека неизвестен. Исследования релебактама у животных не выявили прямого или косвенного вредного воздействия на репродуктивную функцию. Данную комбинацию следует применять при беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Имипенем и циластатин выводятся с грудным молоком в небольших количествах. Неизвестно, выделяется ли релебактам с грудным молоком. Показана экскреция релебактама у лактирующих крыс. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании при применении данной комбинации. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии данной комбинацией с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для матери.

Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется.

Безопасность и эффективность данной комбинации у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Для пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Летальные реакции гиперчувствительности реакции более вероятны у лиц с наличием в анамнезе гиперчувствительности к различным аллергенам. В случае возникновения аллергической реакции лечение данным средством необходимо немедленно прекратить. Серьезные анафилактические реакции требуют неотложного лечения.

Во время лечения следует тщательно контролировать функцию печени вследствие риска печеночной токсичности (например, повышение активности печеночных трансаминаз, печеночная недостаточность и фульминантный (молниеносный) гепатит). У пациентов с заболеваниями печени в анамнезе следует контролировать функцию печени во время лечения препаратом. Коррекции дозы не требуется.

Об реакциях со стороны ЦНС чаще всего сообщалось у пациентов с заболеваниями ЦНС (например, поражением головного мозга или судорогами в анамнезе) и/или с нарушением функции почек.

Одновременное применение данного средства и вальпроевой кислоты/вальпроат семинатрия не рекомендуется. Антибактериальные препараты, отличные от карбапенемов, следует рассматривать для лечения инфекций у пациентов, у которых судороги хорошо контролируются вальпроевой кислотой или вальпроатом семинатрия. Если необходимо введение данной комбинации, следует рассмотреть возможность дополнительной противосудорожной терапии.

Если на фоне лечения подозревается или подтверждена диарея, связанная с Clostridium difficile, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении терапии данной комбинацией и назначить специфическое лечение инфекции, вызванной C. difficile. Не следует назначать лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечника.

Коррекция дозы рекомендуется у пациентов с почечной недостаточностью.

Недостаточно информации, чтобы рекомендовать применение данной комбинации у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данная комбинация может оказывать умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Нежелательные реакции со стороны ЦНС, такие как судороги, спутанность сознания и миоклоническая активность, были зарегистрированы во время лечения имипенемом/циластатином (компонентами комбинации), особенно при превышении рекомендуемых доз имипенема. Поэтому следует соблюдать осторожность при вождении автомобиля или работе с механизмами.

Наблюдались генерализованные судороги у пациентов, получавших ганцикловир одновременно с комбинацией имипенем/циластатин. Ганцикловир не следует применять одновременно с данной комбинацией, за исключением случаев, когда потенциальная польза превышает возможные риски.

Сообщалось, что одновременное применение карбапенемов, включая комбинацию имипенем/циластатин, у пациентов, получающих вальпроевую кислоту или вальпроат семинатрия, приводит к снижению концентрации вальпроевой кислоты. Концентрация вальпроевой кислоты может упасть ниже терапевтического диапазона в результате этого взаимодействия, что повышает риск развития "прорывных" судорог. Хотя механизм этого взаимодействия неизвестен, данные исследований in vitro и у животных позволяют предположить, что карбапенемы могут ингибировать гидролиз глюкуронидного метаболита вальпроевой кислоты (VPA-g) обратно в вальпроевую кислоту, тем самым снижая концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Одновременное применение данной комбинации и вальпроевой кислоты/вальпроата натрия не рекомендуется.

Одновременное применение антибактериальных средств с варфарином может усиливать его антикоагулянтный эффект. При необходимости рекомендуется контролировать МНО во время и вскоре после одновременного применения антибиотиков с пероральными антикоагулянтами.