Эпкинли (Epkinli)

Эпкоритамаб представляет собой гуманизированное IgG1-биспецифическое антитело, которое связывается с внеклеточным эпитопом CD20 на В-клетках и с CD3 на Т-клетках. CD20 экспрессируется на большинстве В-клеточных лимфом и лейкозов человека, а также на В-клетках периферической крови, но не на гемопоэтических стволовых клетках или плазматических клетках. Активность эпкоритамаба обусловлена одновременным взаимодействием с экспрессирующими CD20 опухолевыми клетками и эндогенными Т-клетками, экспрессирующими CD3, которое вызывает специфическую активацию Т-клеток и опосредованное уничтожение Т-клетками клеток, экспрессирующих CD20, поскольку эпкоритамаб не имеет прямых иммунных эффекторных механизмов. Fc-фрагмент эпкоритамаба неактивен, что предотвращает активацию независимых от мишеней иммунных эффекторных механизмов, таких как антитело-зависимая клеточная цитотоксичность, комплемент-зависимая клеточная цитотоксичность и антитело-зависимый клеточный фагоцитоз.

Время достижения C_max составило 3–4 дня у пациентов с В-крупноклеточной лимфомой, получавших полную дозу 48 мг. На основе популяционной фармакокинетической модели выявили, что среднее геометрическое (% CV) кажущегося V_d в центральном компартменте(V1) составило 8.27 л (27.5%). Метаболический путь эпкоритамаба не изучался. Ожидается, что, как и другие белковые лекарственные препараты, эпкоритамаб будет расщепляться на небольшие пептиды и аминокислоты путем катаболизма. Ожидается, что эпкоритамаб будет подвергаться насыщаемому мишень-опосредованному клиренсу. Среднее геометрическое (% CV) клиренса (л/день) составило 0.441 (27.8%). T_1/2 эпкоритамаба зависит от концентрации. Средний геометрический T_1/2 полной дозы эпкоритамаба (48 мг), полученный с помощью популяционной фармакокинетической модели, варьировал от 22 до 25 дней в зависимости от частоты дозирования.

Рецидивирующая или рефрактерная диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВККЛ) после проведения двух и более линий системной терапии.

Эпкоритамаб следует применять только под наблюдением медицинского работника, квалифицированного в области противоопухолевой терапии. По крайней мере, 1 доза тоцилизумаба должна быть доступна до введения эпкоритамаба в течение 1-го цикла в случае развития синдрома высвобождения цитокинов (СВЦ). Необходимо обеспечить возможность получения дополнительной дозы тоцилизумаба в течение 8 часов после предыдущего приема тоцилизумаба.

Эпкоритамаб следует вводить циклами по 28 дней согласно специальной схеме.

Начальная доза - 160 мкг, промежуточная доза - 800 мкг, полная доза - 48 мг.

Перед введением проводится премедикация для минимизации риска развития СВЦ.

Инфекции и инвазии: очень часто - вирусная инфекция, пневмония; часто - инфекция верхних дыхательных путей, грибковые инфекции, сепсис, целлюлит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - транзиторное усугубление клинических проявлений опухоли.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения; часто - лимфопения, фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы: очень часто - синдром высвобождения цитокинов (СВЦ).

Со стороны обмена веществ: очень часто - ухудшение аппетита; часто - гипофосфатемия, гипокалиемия, гипомагниемия, синдром лизиса опухоли.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - синдром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками (ICANS).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - аритмия.

Со стороны дыхательной системы: часто - плевральный выпот.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - боли в животе, тошнота, диарея, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, кожный зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - мышечно-скелетная боль.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто - утомляемость, реакции в месте введения, лихорадка, отек,

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, повышение уровня креатинина в крови, снижение уровня натрия в крови.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения эпкоритамабом и в течение как минимум 6 месяцев после введения последней дозы препарата. Следует убедиться в отсутствии беременности у женщин с детородным потенциалом перед началом лечения эпкоритамабом.

Грудное вскармливание следует прекратить во время лечения эпкоритамабом и в течение как минимум 6 месяцев после введения последней дозы препарата.

Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести коррекции дозы не требуется. Эпкоритамаб не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (определяемой, как уровень общего билирубина, в 3 раза превышающий ВГН, и любая активность АСТ), и ограничены данные по пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (определяемой как общий билирубин, превышающий в 1.5-3 раза ВГН, и любую активность АСТ). Рекомендаций по режиму дозирования для пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени не существует.

Для пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Эпкоритамаб не изучался у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности. Рекомендаций по режиму дозирования для пациентов с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией болезни почек не существует.

После инъекций эпкоритамаба во время 1-го, а также всех последующих циклов терапии необходимо следить за состоянием пациентов на предмет возникновения у них СВЦ. После введения первой полной дозы 48 мг в 15-й день 1-го цикла пациентов следует госпитализировать на 24 часа для наблюдения за признаками и симптомами СВЦ. При первых признаках или симптомах СВЦ следует начать поддерживающую терапию тоцилизумабом и/или кортикостероидами в зависимости от ситуации. Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах СВЦ и порекомендовать им в случае их возникновения немедленно обратиться за экстренной медицинской помощью в любое время. Для устранения СВЦ может потребоваться временно приостановить или прекратить применение эпкоритамаба в зависимости от степени тяжести СВЦ.

После инъекций эпкоритамаба во время 1-го, а также всех последующих циклов терапии необходимо следить за состоянием пациентов на предмет возникновения у них ICANS. После введения первой полной дозы 48 мг в 15-й день 1-го цикла пациентов следует госпитализировать на 24 часа для наблюдения за признаками и симптомами ICANS. При первых признаках или симптомах ICANS следует начать терапию кортикостероидами и противосудорожными препаратами, не обладающими седативным действием, в зависимости от ситуации. Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах ICANS, а также о том, что они могут возникнуть спустя некоторое время. Необходимо порекомендовать пациентам в случае возникновения у них этих признаков и симптомов сразу проинформировать своего лечащего врача и немедленно обратиться за экстренной медицинской помощью в любое время. Применение эпкоритамаба следует приостановить или прекратить в соответствии с рекомендациями.

Не следует вводить эпкоритамаб пациентам с клинически значимыми активными системными инфекциями. При необходимости во время курса эпкоритамаба можно в профилактических целях применять антибиотики и проводить обследования на предмет реактивации инфекции. Необходимо следить за состоянием пациентов на предмет возникновения у них признаков и симптомов инфекций, а при лечении руководствоваться принятыми на местах стандартными процедурами и рекомендациями.

Пациентам с повышенным риском развития синдрома лизиса опухоли рекомендуется гидратация и профилактическое лечение препаратами, снижающими уровень мочевой кислоты. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет признаков или симптомов синдрома лизиса опухоли, особенно пациенты с высокой опухолевой нагрузкой или быстро пролиферативными опухолями, а также пациенты со сниженной функцией почек. Пациентам необходимо проводить мониторинг показателей биохимического анализа крови и своевременно устранять отклонения от нормы.

У пациентов, получавших лечение эпкоритамабом, наблюдалось усугубление клинических проявлений опухоли. Проявления могут включать локализованную боль и отечность. В соответствии с механизмом действия эпкоритамаба усугубление клинических проявлений опухоли, вероятно, обусловлено поступлением Т-клеток в очаги опухоли после введения эпкоритамаба.

Не выявлено специфических факторов риска усугубления клинических проявлений опухоли; однако существует повышенный риск ухудшения состояния и развития осложнений из-за эффекта массы, вторичного по отношению к усугублению клинических проявлений опухоли, у пациентов с массивными опухолями, расположенными в непосредственной близости от дыхательных путей и/или жизненно важных органов.

Следует проводить мониторинг состояния пациентов, получающих лечение эпкоритамабом, и оценивать его на предмет усугубления клинических проявлений опухоли в критических анатомических областях.

Имеются ограниченные данные о пациентах с CD20-негативной ДВККЛ, получающих лечение эпкоритамабом, и возможно, что пациенты с CD20-негативной ДВККЛ могут иметь меньшую пользу по сравнению с пациентами с CD20-положительной ДВККЛ.

Следует учитывать потенциальный риск и преимущества лечения эпкоритамабом пациентов с CD20-негативной ДВККЛ.

Во время терапии эпкоритамабом не следует применять живые и/или живые аттенуированные вакцины. Исследования эпкоритмаба у пациентов, получивших живые вакцины, не проводились.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния эпкоритамаба на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Из-за возможного развития ICANS пациентам следует соблюдать осторожность (или избегать при наличии симптомов) при управлении автомобилем, езде на велосипеде или использовании тяжелых или потенциально опасных механизмов.

Временное повышение уровня некоторых провоспалительных цитокинов под действием эпкоритамаба может подавлять активность ферментов системы цитохрома CYP450. В начале терапии эпкоритамабом у пациентов, получающих лечение субстратами изоферментов CYP450 с узким терапевтическим индексом, следует рассмотреть вопрос о терапевтическом мониторинге.