Флексомитрил^® (Flexomitril^®)

Комбинированное лекарственное средство. Фармакологические свойства данной комбинации обусловлены свойствами компонентов, входящих в его состав. Оказывает выраженное анальгетическое, противовоспалительное действие.

Диклофенак - НПВП, основной механизмом действия - торможение биосинтеза простагландинов. При посттравматических и послеоперационных воспалительных явлениях диклофенак быстро купирует боли, уменьшает воспалительный отек и отек послеоперационной раны.

Бетаметазона натрия фосфат обладает высокой глюкокортикоидной и незначительной минералокортикоидной активностью; оказывает противовоспалительное, противоаллергическое и иммунодепрессивное действие, а также оказывает выраженное и разнообразное действие на различные виды обмена веществ.

Гидроксокобаламин действует как кофермент в нескольких метаболических функциях, включая метаболизм липидов, углеводов и синтез белков. Относится к группе водорастворимых витаминов и является метаболитом цианокобаламина. В отличие от него, в молекуле гидроксокобаламина атом кобальта связан не с циано-, а с оксигруппой. Необходим для процесса кроветворения, образования эпителиальных клеток, функционирования нервной системы (вследствие влияния на синтез миелина). В организме превращается в активную коферментную форму быстрее, чем цианокобаламин. Дольше сохраняется в крови, так как более прочно связывается с белками плазмы и медленнее выводится мочой.

Бетаметазон после в/м введения быстро подвергается гидролизу и практически сразу абсорбируется из места введения, что обеспечивает быстрое начало терапевтического действия. Связывание с белками плазмы составляет 62.5%. Метаболизируется в печени с образованием преимущественно неактивных метаболитов. Практически полностью выводится в течение одного дня после введения. Выводится преимущественно почками.

После в/м введения гидроксокобаламин полностью абсорбируется, C_max в плазме приблизительно через 1 ч. В системном кровотоке связывается со специфическими транспортными белками, транскобаламинами. Связывание с белками плазмы – 99%. Гидроксокобаламин, связанный с транскобаламином, быстро покидает плазму и распределяется предпочтительно в паренхиматозных клетках печени. Проникает через плацентарный барьер, выделяется грудное молоко. T_1/2 – 500 дней. Выводится при нормальной функции почек - 7-10% почками, около 50% - кишечником; при сниженной функции почек - 0-7% почками, 70-100% - кишечником.

После в/м введения 75 мг диклофенака его всасывание начинается медленно. C_max в плазме достигается примерно через 20 мин и составляет в среднем около 2.5 мкг/мл. Количество всасывающегося активного вещества находится в линейной зависимости от величины дозы. Величина AUC после в/м введения диклофенака примерно в 2 раза больше, чем после его перорального или ректального применения, поскольку в последних случаях около половины, количества диклофенака метаболизируется при "первом прохождении" через печень. При последующих введениях фармакокинетические показатели не изменяются. При условии соблюдения рекомендуемых интервалов между введениями диклофенака кумуляции не отмечается. Связывание с белками плазмы - 99.7%, преимущественно с альбумином (99.4%). Кажущийся V_d составляет 0.12-0.17 л/кг. Диклофенак проникает в синовиальную жидкость, где его C_max достигается на 2-4 ч позже, чем в плазме крови. Кажущийся T_1/2 из синовиальной жидкости составляет 3-6 ч. Через 2 ч после достижения C_max в плазме крови концентрация диклофенака в синовиальной жидкости выше, чем в плазме крови, и ее значения остаются более высокими на протяжении периода времени до 12 ч. Метаболизм диклофенака осуществляется частично путем глюкуронирования неизменной молекулы, но преимущественно посредством однократного и многократного гидроксилирования и метоксилирования, что приводит к образованию нескольких фенольных метаболитов (3'-гидрокси-, 4'-гидрокси-, 5'-гидрокси-, 4',5-дигидрокси- и 3'-гидрокси-4'-метоксидиклофенака), большинство из которых превращается в глюкуроновые конъюгаты. Два фенольных метаболита биологически активны, но в значительно меньшей степени, чем диклофенак. В метаболизме препарата принимает участие изофермент CYP2C9. Общий системный плазменный клиренс диклофенака составляет 263 ± 56 мл/мин. Конечный T_1/2 составляет 1-2 ч. T_1/2 4 метаболитов, включая два фармакологически активных, также непродолжителен и составляет 1-3 ч. Один из метаболитов, 3'-гидрокси-4'-метоксидиклофенак, имеет более длительный T_1/2, однако этот метаболит полностью неактивен. Около 60% дозы диклофенака выводится почками в виде глюкуроновых конъюгатов неизмененного действующего вещества, а также в виде метаболитов, большинство из которых тоже представляют собой глюкуроновые конъюгаты. В измененном виде выводится менее 1% диклофенака. Оставшаяся часть диклофенака выводится в виде метаболитов с желчью. Концентрация диклофенака в плазме крови линейно зависит от величины применяемой дозы.

Острая неспецифическая боль в нижней части спины (дорсалгия).

В/м 1 раз/сут.

Доза и кратность введения определяются индивидуально лечащим врачом в зависимости от состояния пациента.

Продолжительность лечения - 2 дня.

Инфекции и инвазии: очень редко - постинъекционный абсцесс; частота неизвестна - повышенная восприимчивость к инфекциям и тяжесть их проявления при подавлении клинических симптомов и признаков.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, апластическая анемия, агранулоцитоз; частота неизвестна - гиперкоагуляция.

Со стороны иммунной системы: редко - повышенная чувствительность, анафилактические/анафилактоидные реакции, включая снижение АД и шок; очень редко - ангионевротический отек (включая отек лица); частота неизвестна - аллергические реакции, анафилактический шок.

Эндокринные нарушения: частота неизвестна - угнетение функции надпочечников и гипофиза, вторичная надпочечниковая недостаточность (особенно в период стресса при заболевании, травме, хирургическом вмешательстве), синдром Иценко-Кушинга, снижение толерантности к глюкозе, «стероидный» сахарный диабет или манифестация латентного сахарного диабета, повышение потребности в инсулине или пероральных гипогликемических препаратах.

Со стороны обмена веществ: частота неизвестна - отрицательный азотистый баланс (из-за катаболизма белка), липоматоз (в т. ч. медиастинальный и эпидуральный липоматоз, которые могут вызвать неврологические осложнения), повышение массы тела, повышение аппетита, гипернатриемия, увеличение выведения ионов калия, увеличение выведения ионов кальция, гипокалиемический алкалоз, задержка жидкости в тканях, нарушение пуринового обмена.

Психические нарушения: очень редко - дезориентация, депрессия (с выраженными психотическими реакциями), бессонница, кошмарные сновидения, раздражительность, психические нарушения; частота неизвестна - эйфория, изменения настроения, личностные расстройства, повышенная раздражительность, психическое возбуждение.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; редко - сонливость; очень редко - нарушения чувствительности, включая парестезии, расстройства памяти, тремор, судороги, ощущение тревоги, острые нарушения мозгового кровообращения, асептический менингит; частота неизвестна - повышение внутричерепного давления с отеком диска зрительного нерва (чаще по окончании терапии), неврит, нейропатия.

Со стороны органа зрения: очень редко - нарушения зрения (затуманивание зрения), диплопия, нечеткость зрения; частота неизвестна: задняя субкапсулярная катаракта, повышение внутриглазного давления, глаукома, экзофтальм.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго; очень редко - нарушения слуха, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, ощущение сердцебиения, боль в груди; очень редко - повышение АД; частота неизвестна - Синдром Коуниса (аллергический острый коронарный синдром), нарушения ритма сердца, брадикардия, тахикардия, кардиалгия, разрыв миокарда после недавно перенесенного инфаркта миокарда, хроническая сердечная недостаточность (у предрасположенных пациентов), тромбоэмболические осложнения, васкулит, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхиальная астма (включая одышку); очень редко - пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - абдоминальная боль, тошнота, рвота, диарея, диспепсия, метеоризм, снижение аппетита, икота; редко - гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, рвота с кровью, мелена, диарея с примесью крови; очень редко - стоматит, глоссит, повреждения пищевода, возникновение диафрагмоподобных стриктур в кишечнике, колит (неспецифический геморрагический колит, ишемический колит, обострение язвенного колита или болезни Крона), запор, панкреатит, дисгевзия; частота неизвестна - эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (язва желудка и кишечника с или без кровотечения, стеноза или перфорации, с возможным развитием перитонита), панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности аминотрансфераз в плазме крови; редко - гепатит, желтуха, нарушения функции печени; очень редко - молниеносный гепатит, некроз печени, печеночная недостаточность; частота неизвестна - гепатомегалия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь; редко - крапивница; очень редко - буллезный дерматит, экзема, эритема, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), эксфолиативный дерматит, зуд, алопеция, реакции фоточувствительности, пурпура, пурпура Шенлейна-Геноха; частота неизвестна - нарушение заживления ран, атрофия и истончение кожи, петехии, экхимозы, пурпура, повышенное потоотделение, дерматит, «стероидные» угри, стрии, склонность к развитию пиодермии и кандидоза, снижение реакции при проведении кожных тестов, истончение волос на голове, аллергический дерматит, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - мышечная слабость, стероидная миопатия, потеря мышечной массы, усиление миастенических симптомов при тяжелой псевдопаралитической миастении, остеопороз, компрессионный перелом позвоночника, асептический некроз головки бедренной или плечевой кости, патологические переломы трубчатых костей, разрывы сухожилий.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - острое поражение почек (острая почечная недостаточность), гематурия, протеинурия, тубулоинтерстициальный нефрит, нефротический синдром, папиллярный некроз.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: частота неизвестна - нарушение менструального цикла, изменение подвижности и количества сперматозоидов.

Общие нарушения: часто - боль, уплотнение в месте инъекции; редко - отеки, некроз в месте введения препарата, гипер- или гипопигментация, подкожная и кожная атрофия, асептические абсцессы, "прилив" крови к лицу после инъекции, нейрогенная артропатия.

Повышенная чувствительность к активным веществам; эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (в фазе обострения), кровотечения из желудочно-кишечного тракта, воспалительные заболевания кишечника в фазе обострения (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона); тяжелая печеночная недостаточность; хроническая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), острый гломерулонефрит; системные микозы; вирусные (в т.ч. герпетические), бактериальные, грибковые, микобактериальные инфекции; одновременное введение препарата с живыми и ослабленными вакцинами; системный остеопороз; гиперкалиемия; полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, и непереносимости ацетилсалициловой кислоты и НПВП (в т.ч. в анамнезе); нарушения кроветворения, нарушения гемостаза (в том числе гемофилия), нарушения коагуляции, тромбоцитопеническая пурпура; неконтролируемая артериальная гипертензия, период после проведения аортокоронарного шунтирования при повышенном риске возникновения артериальных тромбозов и тромбоэмболий; хроническая сердечная недостаточность (функциональный класс II-IV по классификации NYHA), клинически подтвержденная ИБС, заболеваниях периферических артерий и сосудов головного мозга; отек головного мозга вследствие черепно-мозговой травмы; эритремия; эритроцитоз; беременность, период грудного вскармливания; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

Паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) – простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа; корь, амебиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый); активный и латентный туберкулез; поствакцинальный период (период длительностью 8 недель до и 2 недели после вакцинации), лимфаденит после прививки БЦЖ; иммунодефицитные состояния (в т.ч. СПИД или инфицированные ВИЧ); заболевания ЖКТ (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, эзофагит, гастрит, острая или латентная пептическая язва, недавно созданный анастомоз кишечника, язвенный колит с угрозой перфорации или абсцедирования, дивертикулит, абсцесс или другие гнойные инфекции); заболевания сердечно-сосудистой системы, в т.ч. недавно перенесенный инфаркт миокарда (у пациентов с острым и подострым инфарктом миокарда возможно распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани и вследствие этого разрыв сердечной мышцы), декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, гиперлипидемия; эндокринные заболевания – снижение толерантности к глюкозе, сахарный диабет, тиреотоксикоз, гипотиреоз, болезнь Иценко-Кушинга; хроническая почечная недостаточность тяжелой степени и/или печеночная недостаточность тяжелой степени, нефроуролитиаз, цирроз печени; гипоальбуминемия и состояния, предрасполагающие к ее возникновению; системный остеопороз, миастения gravis, острый психоз, ожирение (III-IV степени), полиомиелит (за исключением формы бульбарного энцефалита), открыто- и закрытоугольная глаукома, заболевания глаз, вызванные Herpes simplex (из-за риска перфорации роговицы); требуется соблюдение мер предосторожности у пациентов в пожилом возрасте ввиду повышенной чувствительности к ГКС, особенно у женщин в постменопаузе (высокий риск остеопороза); при судорожном синдроме; стенокардия; доброкачественные и злокачественные новообразования, сопровождающиеся мегалобластной анемией и дефицитом В₁₂; склонность к образованию тромбов.

Противопоказания: тяжелая печеночная недостаточность; хроническая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), острый гломерулонефрит.

При применении данной комбинации следует учитывать особые указания и предостережения для каждого компонента.

Применение при тяжелых инфекционных заболеваниях допустимо только на фоне специфической противомикробной терапии.

При системном применении ГКС могут возникнуть нарушения зрения. Если у пациента присутствуют такие симптомы, как нечеткое зрение или другие нарушения зрения, необходимо рекомендовать пациенту обратиться к офтальмологу для выявления возможных причин нарушений зрения, включая катаракту, глаукому или редкие заболевания, например, центральная серозная хориоретинопатия (ЦСХРП), которые наблюдались в ряде случаев при системном и местном применении ГКС.

Пациентам, участвующим в соревнованиях под контролем Всемирного антидопингового агентства (WADA), перед началом лечения препаратом следует ознакомиться с правилами WADA, поскольку прием препарата может повлиять на результаты допингового контроля.

Применение данной комбинации может быть связано с повышенным риском протечки анастомоза, расположенного в ЖКТ. При применении после операционного вмешательства на ЖКТ рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и осторожность.

Следует соблюдать особую осторожность при применении диклофенака у пациентов, получающих препараты, увеличивающие риск желудочно-кишечных кровотечений: системные ГКС (в т.ч. преднизолон), антикоагулянты (в т.ч. варфарин), антиагреганты (в т.ч. ацетилсалициловая кислота, клопидогрел) или СИОЗС (в т.ч. циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин).

Противовоспалительное действие диклофенака может затруднять диагностику инфекционных процессов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых на фоне применения препарата возникают зрительные нарушения, головокружение, сонливость, вертиго или другие нарушения со стороны ЦНС не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Учитывая, что данная комбинация может вызвать головокружение, следует соблюдать осторожность при осуществлении данных видов деятельности.

При одновременном назначении фенобарбитала, рифампицина, фенитоина или эфедрина возможно ускорение метаболизма бетаметазона при снижении его терапевтической активности.

При одновременном применении ГКС и эстрогенов может потребоваться коррекция дозы бетаметазона (из-за риска передозировки).

При одновременном применении ГКС и калийвыводящих диуретиков повышается вероятность развития гипокалиемии.

Одновременное применение ГКС и сердечных гликозидов повышает риск возникновения аритмии или дигиталисной интоксикации (из-за гипокалиемии).

Бетаметазон может усиливать выведения калия, вызванное амфотерицином В.

При совместном применении бетаметазона и непрямых антикоагулянтов возможны изменения свертываемости крови, требующие коррекции дозы антикоагулянтов.

При комбинированном применении ГКС с НПВП или с этанолом и этанолсодержащими препаратами возможно повышение частоты развития или интенсивности эрозивно-язвенных поражений ЖКТ.

При совместном применении ГКС могут снизить концентрацию салицилатов в плазме крови.

Одновременное введение ГКС и соматропина может привести к замедлению абсорбции последнего (следует избегать введения доз бетаметазона, превышающих 0.3-0.45 мг/м²/сут).

ГКС могут влиять на азотный голубой тетразолиевый тест на бактериальную инфекцию и вызывать ложноотрицательный результат.

Аминоглутетимид может вызвать усиление или ослабление подавления функции коры надпочечников, вызванного кортикостероидами.

При одновременном применении ГКС и кетоконазола или итраконазола возможно усиление системных нежелательных реакций ГКС.

ГКС могут уменьшить эффекты ингибиторов холинэстеразы, что может привести к развитию выраженной мышечной слабости у пациентов с миастенией gravis. По возможности, ингибиторы холинэстеразы должны быть отменены, по крайне мере, за 24 ч до начала терапии ГКС.

При одновременном применении ГКС и изониазида возможно снижение концентрации изониазида в плазме крови. Следует тщательно контролировать состояние пациентов, принимающих изониазид.

Одновременное применение циклоспорина и ГКС может привести к повышению концентрации циклоспорина в системном кровотоке и усилению действия ГКС. Существует высокий риск развития судорог.

При одновременном применении ГКС с антибиотиками группы макролидов возможно значительное уменьшение выведения ГКС.

При одновременном применении с колестирамином возможно увеличение выведения ГКС.

При применении бетаметазона у пациентов с сахарным диабетом может потребоваться коррекция гипогликемической терапии.

Риск развития аллергических реакций повышается при совместном применении с тиамином.

Аминогликозиды, салицилаты, противоэпилептические лекарственные препараты, колхицин, препараты калия, циметидин, метформин, пероральные контрацептивы, ранитидин, триамтерен, метотрексат снижают абсорбцию гидроксокобаламина из ЖКТ.

Хлорамфеникол снижает гемопоэтический ответ гидроксокобаламина.

Гидроксокобаламин не следует сочетать с препаратами, повышающими свертываемость крови.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении диклофенака и ингибиторов изофермента CYP2C9 (например, вориконазол) из-за возможного увеличения концентрации диклофенака в сыворотке крови и его экспозиции.

Диклофенак может повышать содержание лития и концентрацию дигоксина в плазме крови. Рекомендуется контроль содержания лития и концентрации дигоксина в сыворотке крови.

При одновременном применении с диуретиками и гипотензивными препаратами (например, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ) диклофенак может снижать их гипотензивное действие. Поэтому у пациентов, особенно пожилого возраста, при одновременном применении диклофенака и диуретиков или гипотензивных средств следует регулярно измерять АД, контролировать функцию почек и степень гидратации (вследствие повышения риска нефротоксичности).

Влияние диклофенака на активность простагландинов в почках может усиливать нефротоксичность циклоспорина и такролимуса.

Одновременное применение диклофенака с калийсберегающими диуретиками, циклоспорином, такролимусом и триметопримом может привести к повышению содержания калия в плазме крови (в случае такого одновременного применения данный показатель следует часто контролировать).

Имеются отдельные сообщения о развитии судорог у пациентов, получавших одновременно производные хинолона и диклофенака.

Необходимо с осторожностью применять диклофенак одновременно с антиагрегантами и антикоагулянтами из-за риска развития кровотечений.

Одновременное применение диклофенака с СИОЗС повышает риск развития желудочно-кишечных кровотечений.

Возможно одновременное применение диклофенака и гипогликемических препаратов, при этом эффективность последних не изменяется. Однако известны отдельные сообщения о развитии в таких случаях, как гипогликемии, так и гипергликемии, что обуславливало необходимость изменения дозы гипогликемических препаратов на фоне применения диклофенака. Поэтому во время одновременного применения диклофенака и гипогликемических препаратов рекомендуется проводить контроль концентрации глюкозы в крови.

Имеются отдельные сообщения о развитии метаболического ацидоза при одновременном применении диклофенака с метформином, в особенности у пациентов с нарушением функции почек.

Следует соблюдать осторожность при применении диклофенака менее чем за 24 ч до или через 24 ч после приема метотрексата, т.к. в таких случаях может повышаться концентрация метотрексата в крови и усиливаться его токсическое действие.

При одновременном применении фенитоина и диклофенака необходимо контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови из-за возможного усиления его системного воздействия.

Следует соблюдать осторожность при применении диклофенака одновременно с индукторами изофермента CYP2C9 (такими, как рифампицин), поскольку это может привести к значительному уменьшению концентрации диклофенака в плазме крови и уменьшению его экспозиции.