Истуриса^® (Isturisa)

Ингибитор синтеза кортизола. Осилодростат – мощный ингибитор 11β-гидроксилазы (CYP11B1), фермента, который катализирует конечную стадию биосинтеза эндогенного кортизола в надпочечниках. Ингибирование CYP11B1 сопровождается накоплением предшественников кортизола, таких как 11-дезоксикортизол, и ускорением биосинтеза других стероидных гормонов в надпочечниках, включая андрогены. При болезни Иценко–Кушинга снижение концентрации кортизола в плазме также стимулирует секрецию АКТГ посредством механизма обратной связи, что в свою очередь стимулирует биосинтез кортикостероидов.

Осилодростат относится к веществам с высокой растворимостью и высокой проницаемостью (I класс БКС (биофармацевтическая классификационная система)). Осилодростат быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ, C_max достигается приблизительно в течение 1 ч. Равновесное состояние достигается ко 2 дню терапии. Однократный прием 30 мг осилодростата с пищей с высоким содержанием жиров приводил к незначительному снижению AUC и C_max осилодростата на 11% и 21% соответственно, а медиана T_max увеличивалась с 1 до 2.5 ч. Не наблюдалось клинически значимой кумуляции. Коэффициент кумуляции в диапазоне доз от 2 до 30 мг составлял 1.3. Медиана V_d осилодростата составляет приблизительно 100 л. Связывание осилодростата и его основного метаболита M34.5 с белками плазмы крови невелико (менее 40%) и не зависит от концентрации. Соотношение концентраций осилодростата в цельной крови и плазме составляет 0.85. Подвергается метаболизму с образованием трех основных метаболитов в плазме крови (M34.5, M16.5 и M24.9) приходилось 51%, 9% и 7% дозы осилодростата соответственно. Метаболиты M34.5 и M24.9 имеют более длительный период полувыведения, чем осилодростат, так что при приеме 2 раза/сут следует ожидать их кумуляции. В моче обнаружено тринадцать метаболитов; из которых три основных — M16.5, M22 (глюкуронид M34.5) и M24.9, составляли 17%, 13% и 11% от введенной дозы соответственно. Образование основного выделяемого с мочой метаболита M16.5 (прямой N-глюкуронид) происходит под влиянием ферментов UGT1A4, CYP2B7 и CYP2B10. Менее 1% дозы выводилось с мочой в виде метаболита M34.5 (диоксигенизированный осилодростат), но 13% дозы определялось в виде M22 (глюкуронид M34.5). Образование M34.5 происходит без участия изоферментов CYP. В метаболизме осилодростата участвует множество CYP и UGT, и ни один фермент не вносит вклад более 25% в общий клиренс. Основные изоферменты системы цитохрома P450, участвующие в метаболизме осилодростата - CYP3A4, CYP2B6 и CYP2D6. Общий вклад системы цитохрома P450 составляет 26%, общий вклад UGT - 19%, а на долю метаболизма, не связанного с изоферментами системы цитохрома P450 и UGT, приходится около 50% от общего клиренса. Кроме того, в исследованиях in vitro показано, что осилодростат хорошо проникает внутрь клетки и имеет низкий коэффициент эффлюкса, на который умеренно влияют ингибиторы. Это свидетельствует о том, что вероятность клинически значимого лекарственного взаимодействия с лекарственными средствами, которые ингибируют белки-переносчики или один из CYP или UGT, низка. Метаболиты осилодростата фармакологически неактивны. T_1/2 осилодростата составляет примерно 4 ч. В исследовании с меченым осилодростатом большая часть (91%) радиоактивной метки выводилась с мочой, и лишь незначительное количество (1.6%) выводилось с калом. Лишь незначительная часть (5.2%) принятой дозы осилодростата выводится с мочой в неизмененном виде; это указывает на то, что метаболизм является основным путем элиминации препарата из организма человека.

Лечение болезни Иценко-Кушинга гипофизарного происхождения при неэффективности или невозможности проведения нейрохирургического лечения.

Внутрь.

Рекомендуемая начальная доза составляет 2 мг 2 раза/сут.

Поддерживающая доза - 2-7 мг 2 раза/сут.

Максимальная доза составляет 30 мг 2 раза/сут.

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - нейтропения.

Со стороны эндокринной системы: очень часто - надпочечниковая недостаточность.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипокалиемия, пониженный аппетит.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль; часто - обморок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - тахикардия, артериальная гипотензия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - рвота, тошнота, диарея, боль в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь, гирсутизм, угревая сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - миалгия, артралгия.

Общие нарушения: очень часто - утомляемость, отеки; часто - общее недомогание.

Данные лабораторных и инструментальных исследований: очень часто - повышение концентрации тестостерона в крови, повышение концентрации АКТГ в крови; часто - удлинение интервала QT на ЭКГ, повышение активности трансаминаз.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Осилодростат может оказать вредное воздействие на плод. До начала приема осилодростата необходимо провести тест на беременность у женщин, способных к деторождению, их следует проинформировать о потенциальном риске для плода и о необходимости использования эффективных методов контрацепции во время лечения и в течение как минимум одной недели после его прекращения.

У пациентов с легким нарушением функции печени (класс A по классификации Чайлд–Пью) коррекция дозы не требуется. При умеренном нарушении функции печени (класс В по классификации Чайлда–Пью) начальная доза осилодростата должна составлять 1 мг 2 раза/сут, а при тяжелом (класс C по классификации Чайлда–Пью) лечение начинают с 1 мг 1 раз/сут (вечером), а в качестве первого шага титрования повышают дозу до 1 мг 2 раза/сут.

Ингибирование синтеза кортизола осилодростатом может привести к гипокортицизму и связанным с ним явлениям, таким как синдром отмены кортизола (появление клинических признаков гипокортицизма при снижении концентрации кортизола, который, однако не опустился ниже нижней границы референсных значений) и надпочечниковая недостаточность (концентрация кортизола ниже референсных значений).

На фоне терапии, через регулярные промежутки времени, следует контролировать концентрацию кортизола, поскольку нежелательные явления, связанные с гипокортицизмом, могут возникнуть в любой момент во время лечения и после прекращения лечения. Рекомендуется проведение дополнительного мониторинга, особенно в ситуациях, когда потребность в кортизоле повышается, например при стрессе и физических нагрузках, или во время смены сопутствующей фармакотерапии, что может потребовать коррекции дозы осилодростата.

Рекомендуется использовать лабораторные методы, которые не проявляют значительной перекрестной реактивности с предшественниками кортизола, такими как 11-дезоксикортизол, концентрация которого может увеличиваться во время лечения осилодростатом.

Пациентов следует предупредить о признаках и симптомах гипокортицизма (таких как тошнота, рвота, утомляемость, боли в животе, потеря аппетита, головокружение). При наличии таких симптомов следует тщательно следить за пациентом, чтобы не пропустить артериальную гипотензию, гипонатриемию, гиперкалиемию и/или гипогликемию. При подозрении на гипокортицизм следует определить концентрацию кортизола и рассмотреть возможность временного снижения дозы или временной отмены осилодростата.

После прекращения применения осилодростата подавление синтеза кортизола может сохраняться в течение нескольких месяцев, независимо от введенной дозы осилодростата, и может потребовать проведения дополнительного мониторинга. При необходимости следует начать заместительную терапию кортикостероидами. После исчезновения симптомов прием осилодростата может быть возобновлен в более низкой дозе при условии, что концентрация кортизола будет выше нижней границы нормы без заместительной терапии ГКС.

Необходимо регистрировать ЭКГ до начала приема осилодростата, в течение первой недели терапии и в дальнейшем при наличии клинических показаний. Если величина интервала QTc превышает 480 мс до начала или во время лечения осилодростатом, рекомендуется консультация кардиолога. Может потребоваться временное снижение дозы или прерывание приема.

В случае выявления гипокалиемии, гипокальциемии или гипомагниемии их необходимо скорректировать до начала приема осилодростата, а во время терапии следует периодически контролировать содержание электролитов.

Осилодростат следует применять с осторожностью и тщательно взвешивать соотношение пользы и риска у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT, такими как: врожденный синдром удлинения интервала QT; серьезные сердечно-сосудистые заболевания (включая застойную сердечную недостаточность, недавний инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, стойкую желудочковую тахикардию, выраженные нарушения проводимости и клинически значимые брадиаритмии); сопутствующий прием лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT.

Если осилодростат применяется у пациентов с этими факторами риска, рекомендуется более частый контроль ЭКГ.

Следует рассмотреть возможность прекращения терапии осилодростатом у пациентов, у которых во время лечения отмечается инвазивный рост кортикотропиномы, подтвержденный МРТ.

Рекомендуется соблюдать осторожность и проводить более тщательный мониторинг при совместном применении лекарственных средств, являющихся мощными индукторами или ингибиторами изоферментов, при их назначении или отмене во время лечения осилодростатом, поскольку они могут влиять на системную экспозицию осилодростата и увеличивать риск развития нежелательных явлений (при увеличении экспозиции) или снижать эффективность терапии (при уменьшении экспозиции).

Совместное применение осилодростата с другими препаратами, влияющими на интервал QT, может привести к удлинению интервала QT у пациентов с известными нарушениями сердечного ритма. При переходе на осилодростат с терапии другими лекарственными препаратами для лечения болезни Иценко–Кушинга, о которых известно, что они влияют на интервал QT, такими как пасиреотид или кетоконазол, следует предусмотреть период "отмывки".

Во время лечения осилодростатом следует соблюдать осторожность при назначении или отмене сопутствующей терапии сильными ингибиторами различных ферментов.

Во время лечения осилодростатом следует соблюдать осторожность при назначении или отмене сопутствующей терапии сильными индукторами различных ферментов (например, рифампицином).

Поскольку осилодростат и его основной метаболит M34.5 могут ингибировать и/или индуцировать различные ферменты и белки-переносчики, в целом рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении осилодростата с субстратами ферментов или транспортных белков, чувствительных к данному препарату, с узким терапевтическим диапазоном.

При приеме однократной дозы 50 мг осилодростата и тестовой смеси лекарственных препаратов осилодростат проявил свойства слабого ингибитора CYP2D6 и CYP3A4/5, ингибитора CYP2C19 (от слабого до умеренного) и умеренного ингибитора CYP1A2.

AUC декстрометорфана (субстрат CYP2D6) при совместном приеме с осилодростатом увеличилось в 1.5 раза по сравнению с монотерапией.

AUC мидазолама (субстрат CYP3A4) при совместном приеме с осилодростатом увеличилось в 1.5 раза по сравнению с монотерапией.

AUC омепразола (субстрат CYP2C19) при совместном приеме с осилодростатом увеличилось в 1.9 раза по сравнению с монотерапией. Однако были обнаружены признаки зависимого от времени ингибирования in vitro, поэтому последствия многократного приема неясны. Осилодростат следует применять с осторожностью при одновременном применении с чувствительными субстратами CYP2C19 с узким терапевтическим диапазоном.

AUC кофеина (субстрат CYP1A2) увеличилось в 2.5 раза при совместном приеме с осилодростатом по сравнению с монотерапией. Однако были обнаружены признаки индукции CYP1A2 in vitro, поэтому последствия многократного приема неясны. Осилодростат следует применять с осторожностью при одновременном применении с чувствительными субстратами CYP1A2 с узким терапевтическим диапазоном, такими как теофиллин и тизанидин.

Осилодростат (30 мг 2 раза/сут), принимаемый в течение 7 дней до назначения комбинированного перорального контрацептива, содержащего 0.03 мг этинилэстрадиола и 0.15 мг левоноргестрела еще 5 дней одновременно с ним, не оказывал клинически значимого влияния на AUC и Cmax этинилэстрадиола (среднее геометрическое соотношение: 1.03 и 0.88 соответственно) и AUC левоноргестрела (среднее геометрическое отношение: 1.02). Cmax левоноргестрела немного выходила за пределы приемлемого диапазона биоэквивалентности. Эффекты более длительного предшествующего и совместного применения не изучались, и исследования взаимодействия с другими гормональными контрацептивами не проводились.

Данные in vitro для осилодростата и его основного метаболита M34.5 позволяют предположить, что препарат способен как ингибировать, так и индуцировать CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4/5, имеется также возможность зависимого от времени ингибирования CYP2C19 и ингибирования CYP2E1 и UGT1A1. Не исключено, что осилодростат может влиять на системную экспозицию субстратов этих ферментов.

Данные in vitro для осилодростата и его основного метаболита M34.5 позволяют предположить, что препарат способен ингибировать белки-переносчики OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 и MATE1. Не исключено, что осилодростат может влиять на системную экспозицию чувствительных субстратов этих белков.