Иксабепилон-Амедарт (Ixabepilone-Amedart)

Противоопухолевое средство, полусинтетический аналог эпотилона В, 16-членного полипетидного макролида, в котором лактон заменен на химически модифицированный лактам, что позволило повысить его стабильность, степень связывания с белками и противоопухолевое действие. Природные эпотилоны выделены из миксобактерии Sorangium cellulosum. Эпотилоны обладают способностью стабилизировать динамику микротрубочек, что приводит к блокаде митоза опухолевых клеток, и, в конечном счете, к их апоптозу и гибели. Механизм связывания природных эпотилонов и их аналогов с тубулином отличается от такового у других веществ, стабилизирующих микротрубочки.

Иксабепилон обладает низкой чувствительностью ко многим факторам опухолевой устойчивости, в т.ч. к таким переносчикам как протеин множественной лекарственной устойчивости (MRP-1) и Р-гликопротеин (Pgp), участвующим в формировании врожденной и приобретенной устойчивости к действию противоопухолевых средств. Связываясь с тубулином, иксабепилон активно ингибирует динамику микротрубочек различных изоформ β-тубулина, в т.ч. βIll-изоформ тубулина, избыточную экспрессию которого связывают с развитием устойчивости к таксанам.

В условиях in vivo иксабепилон активен на различных моделях опухоли человека включая устойчивые к действию противоопухолевых средств типы опухоли, вызывающие избыточную экспрессию Pgp, MRP-1, βIll-изоформ тубулина, либо индуцируемыми мутациями тубулина. Иксабепилон проявляет активность на моделях опухолей, устойчивых к действию различных препаратов, в т.ч. таксанов, антрациклинов и алкалоидов барвинка. В сочетании с капецитабином в условиях in vivo наблюдается синергизм противоопухолевой активности обоих препаратов. Помимо непосредственного противоопухолевого действия, иксабепилон обладает антиангиогенным эффектом.

При дозе 40 мг/м² значение C_max было 252 нг/мл и значение AUC - 2143 нг×ч/мл (CV 48%). Обычно указанная величина C_max достигалась по окончании 3-часовой в/в инфузии. V_d превышает 1000 л, что свидетельствует об активной абсорбции и связывания иксабепилона тканями. In vitro связывание иксабепилона с белками сыворотки человека составляет 67-77%; соотношение концентраций в крови/плазме составляет 0.65/0.85 в диапазоне концентраций в крови от 50 до 5000 нг/мл. Интенсивно метаболизируется в печени, in vitro - при помощи изофермента CYP3A4 с образованием более 30 метаболитов, выводящихся с мочой и калом. T_1/2 иксабепилона при его введении в дозе 40 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии составляет около 52 ч. Выводится преимущественно в виде метаболитов. Примерно 86% введенной дозы выводится в течение 7 дней через кишечник (65% дозы) и почками (21% дозы), в т.ч. в неизмененном виде примерно 1.6% и 5.6% соответственно. При рекомендованном режиме дозирования (в/в инфузии каждые 3 недели) кумуляции в плазме не ожидается.

В/в в дозе 40 мг/м² в виде 3-х часовой инфузии каждые 3 недели.

При токсических реакциях проводится коррекция дозы по специальной схеме.

Инфекции и инвазии: часто - инфекции верхних дыхательных путей; нечасто - сепсис, инфекции на фоне нейтропении, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, инфекции; редко - инфекции нижних дыхательных путей, энтероколит, бактериальная инфекция, ларингит.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения; частые: фебрильная нейтропения; редко - коагулопатия, лимфопения.

Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность; редко - геморрагический инсульт, нарушения координации движений, сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - "приливы" с ощущением жара; нечасто - инфаркт миокарда, дисфункция желудочков, наджелудочковая аритмия, тромбоз, снижение АД; редко - ишемия миокарда, стенокардия, кардиомиопатия, мерцательная аритмия, гиповолемический шок, тромбоэмболия легочной артерии, кровотечение, васкулит.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая сенсорная нейропатия, головные боли; часто - периферическая двигательная нейропатия, головокружение, изменение вкуса, бессонница; нечасто - обморок, когнитивные нарушения.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - алопеция; частые - синдром эритродизестезии пальцев рук и ног, кожные высыпания, гиперпигментация кожи, зуд, шелушение кожи, поражение ногтей; редкие - мультиформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - миалгия/артралгия, боли скелетных мышц; нечасто - мышечная слабость; редко - мышечные спазмы, тризм.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, кашель; нечасто - дыхательная недостаточность, пневмонит, гипоксия; редко - острый отек легких, дисфония, боль в области гортани и глотки.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия; часто - дегидратация, снижение массы тела; нечасто - гипонатриемия, метаболический ацидоз; редко - гипокалиемия, гиповолемия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - стоматит/мукозит, диарея, рвота, запор, абдоминальные боли, тошнота; часто - ГЭРБ; нечасто - кишечная непроходимость, колит, нарушение эвакуации содержимого желудка эзофагит; редко - желудочно-кишечное кровотечение, дисфагия, гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности печеночных трансаминаз; редко - повышение активности ЩФ, повышение активности ГГТ в сыворотке, острая печеночная недостаточность, желтуха.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - почечная недостаточность, нефролитиаз.

Общие нарушения: очень часто - усталость, астения; часто - лихорадка, отек, боли в области грудины, боли, слезотечение; редко - озноб.

Абсолютное количество нейтрофилов менее 1 500 клеток/мкл или тромбоцитов менее 100 000 клеток/мкл; в комбинации с капецитабином - при активности сывороточных АСТ или АЛТ, в 2.5 раза превышающей ВГН, или при сывороточной концентрации билирубина, превышающей ВГН; беременность, грудное вскармливание; возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к иксабепилону.

С осторожностью

Сахарный диабет; нейропатия; печеночная недостаточность; нарушения функции сердечно-сосудистой системы в анамнезе.

Коррекция дозы не требуется.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Коррекция дозы иксабепилона не требуется.

Необходимая эффективность достигалась как у молодых, так и у пожилых пациентов, получавших иксабепилон совместно с капецитабином, однако вероятность развития неблагоприятных побочных реакций 3-4 степени у пожилых пациентов была выше. В связи с этим при комбинированной терапии следует тщательно следить за развитием побочных реакций у пациентов пожилого возраста.

Всем пациентам перед инфузией иксабепилона следует провести премедикацию блокаторами Н₁- и Н₂-гистаминовых рецепторов и проводить наблюдение для выявления реакций гиперчувствительности (например, одышки, бронхоспазма, снижения АД). В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности, например, требующих лечения, вливание препарата следует немедленно прекратить и начать соответствующую симптоматическую терапию. При развитии реакций гиперчувствительности в рамках одного цикла при последующих циклах следует провести премедикацию, помимо блокаторов Н₁- и Н₂-гистаминовых рецепторов, ГКС, и рассмотреть возможность увеличения времени инфузии.

Миелосупрессия дозозависима и проявляется, в основном, нейтропенией. Для контроля за развитием миелосупрессии всем пациентам, получающим препарат, рекомендуется регулярно проводить клинический анализ крови. При развитии тяжелой нейтропении или тромбоцитопении дозу иксабепилона следует уменьшить.

При лечении иксабепилоном следует проводить наблюдение за развитием симптомов нейропатии, такими, как ощущения жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, нейропатическая боль. При впервые возникшей или усугубляющейся периферической нейропатии может потребоваться снизить дозу, прервать курс лечения, либо отменить препарат. При сахарном диабете или уже имеющейся нейропатии риск развития тяжелой нейропатии повышен. При лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность. Предшествующая терапия нейротоксичными химиотерапевтическими препаратами фактором риска не является.

Следует с осторожностью применять иксабепилон в качестве монотерапии при нарушениях функции печени, и снижать дозу по специальной схеме.

Следует соблюдать осторожность при применении иксабепилона у пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе. При развитии ишемии миокарда или нарушении функции сердца следует прервать курс лечения или отменить иксабепилон.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения не рекомендуется управлять автомобилем и другими механизмами.

У онкологических больных, получавших иксабепилон в сочетании с капецитабином, значения C_max и AUC иксабепилона снижались на 19% и 6%, капецитабина — на 27% и 5%, фторурацила — увеличивались на 1% и 14%, соответственно, по сравнению с назначением иксабепилона или капецитабина по отдельности. Это влияние не признано клинически значимым.

Индукторы изофермента CYP3А4, могут замедлять метаболизм иксабепилона и повышать его концентрацию в плазме. При применении иксабепилона с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, ампренавиром, индинавиром, нелфинавиром, делавирдином, вориконазолом) его дозу следует снижать. Следует также рассмотреть возможность назначения альтернативных препаратов, не являющихся ингибиторами изофермента CYP3A4.

Влияние слабых или умеренных ингибиторов (например, эритромицина, флуконазола, верапамила) на системную концентрацию иксабепилона не изучалось. Поэтому следует соблюдать осторожность при совместном приеме этих препаратов и иксабепилона, а также по возможности назначать альтернативные препараты, не являющиеся ингибиторами изофермента CYP3A4.

При совместной терапии ингибиторами изофермента CYP3A4 и иксабепилоном следует более тщательно контролировать развитие острых токсических реакций (например, регулярный контроль формулы крови в промежутках между курсами лечения).

Препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифабутин, рифампицин, фенобарбитал, препараты зверобоя продырявленного) могут ускорять метаболизм иксабепилона и, тем самым, снижать его концентрацию в плазме крови до субтерапевтических значений. Следовательно, необходимо рассмотреть возможность назначения одновременно с иксабепилоном препаратов, слабо индуцирующих этот изофермент.