Офезумир™ (Ofezumir™)

Пемигатиниб – это низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназ FGFR1, FGFR2 и FGFR3. Пемигатиниб ингибирует фосфорилирование и передачу сигналов FGFR, снижая жизнеспособность клеток, экспрессирующих генетические альтерации FGFR (в т.ч. точечные мутации, амплификации, слияния, перестройки). Слияния/перестройки FGFR2 являются активными драйверами онкогенных процессов и считаются наиболее распространенными альтерациями FGFR, которые встречаются, главным образом, при внутрипеченочной холангиокарциноме в 10-16% случаев.

Пемигатиниб способствует увеличению концентрации фосфора в сыворотке крови вследствие ингибирования FGFR. В клинических исследованиях пемигатиниба для коррекции гиперфосфатемии разрешалось использование терапии фосфат-связывающими препаратами и изменение дозы пемигатиниба.

Медиана времени достижения C_max в плазме крови (T_max) составила от 1 до 2 ч. У пациентов со злокачественными новообразованиями не наблюдалось клинически значимой разницы в фармакокинетике пемигатиниба после употребления пищи с высоким содержанием жиров и высококалорийной пищи (от 800 до 1000 калорий, при этом примерно 50% общей калорийности пищи составляли жиры). Пемигатиниб связывается с белками плазмы крови человека (в основном с альбумином) на 90/6%. Расчетный показатель кажущегося объема распределения у пациентов со злокачественными новообразованиями составил 235 л (60/8%). Пемигатиниб в основном метаболизируется изоферментом CYP3A4 in vitro. После однократного приема внутрь 13/5 мг радиомеченного пемигатиниба неизмененный пемигатиниб оказался основным лекарственным метаболитом в плазме крови; не было обнаружено циркулирующих метаболитов, соответствующих более 10% общей радиоактивности. После приема внутрь 13.5 мг пемигатиниба 1 раз/сут пациентами со злокачественными новообразованиями среднее геометрическое значение T_1/2 составило 15.4 ч (51.6% CV), а среднее геометрическое значение кажущегося клиренса составляло 10.6 л/ч (54% CV). После однократного приема радиомеченного пемигатиниба внутрь 82.4% дозы было обнаружено в кале (1.4% в неизмененном виде), а 12.6% в моче (1% в неизмененном виде).

В качестве монотерапии для лечения местно-распространенной или метастатической холангиокарциномы с наличием слияния или других перестроек в гене рецептора фактора роста фибробластов 2 типа (FGFR2) при прогрессировании заболевания после как минимум одной предшествующей линии системной терапии.

Терапию должен назначать врач, имеющий опыт диагностики и лечения пациентов со злокачественными новообразованиями желчевыводящих путей. Перед началом терапии пемигатинибом необходимо удостовериться в наличии слияния или других перестроек в гене FGFR2. Анализ биоптата опухоли должен быть проведен с использованием соответствующего диагностического теста.

Рекомендуемая доза составляет 13.5 мг пемигатиниба 1 раз/сут на протяжении 14 дней, с последующим перерывом в течение 7 дней.

Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Всем пациентам назначают низкофосфатную диету при концентрации фосфора в сыворотке крови >5.5 мг/дл, а при ее увеличении свыше 7 мг/дл рекомендуется назначение фосфат-связывающих препаратов. Дозу фосфат-связывающих препаратов корректируют, чтобы добиться снижения концентрации фосфора в сыворотке крови ниже 7 мг/дл. Длительная гиперфосфатемия может приводить к осаждению кристаллов фосфата кальция, что в свою очередь может привести к гипокальциемии, кальцификации мягких тканей, мышечным судорогам, судорожной активности, удлинению интервала QT и аритмии.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипонатриемия, гиперфосфатемия, гипофосфатемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - дисгевзия.

Со стороны органа зрения: очень часто - синдром сухого глаза; часто - серозное отслоение сетчатки, точечный кератит, помутнение в поле зрения, трихиаз.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, стоматит, диарея, запор, сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, токсическое поражение ногтей, алопеция, сухость кожи; часто - аномальный рост волос; нечасто - кожная кальцификация.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия.

Общие нарушения: очень часто - усталость.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение концентрации креатинина в сыворотке крови.

Повышенная чувствительность к пемигатинибу; одновременное применение с препаратами зверобоя; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного всакармливания.

С учетом механизма действия и результатов исследования репродуктивной функции у животных пемигатиниб может причинять вред плоду при назначении препарата беременной женщине. Беременных женщин следует предупреждать о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется пользоваться эффективными методами контрацепции на фоне терапии пемигатинибом и в течение 1 недели после приема его последней дозы.

До начала терапии необходимо провести тест на беременность для ее исключения.

Пациентам-мужчинам, имеющим женщин-партнеров репродуктивного возраста, рекомендуется пользоваться эффективными методами контрацепции на фоне терапии пемигатинибом и в течение по крайней мере 1 недели после приема его последней дозы.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью требуется коррекция режима дозирования.

Гиперфосфатемия является фармакодинамическим эффектом, ожидаемым на фоне приема пемигатиниба. Длительная гиперфосфатемия может приводить к осаждению кристаллов фосфата кальция, что в свою очередь может провоцировать гипокальциемию, кальцификацию мягких тканей, анемию, вторичный гиперпаратиреоз, мышечные судороги, судорожную активность, удлинение интервала QT и аритмии.

На фоне терапии пемигатинибом описаны случаи кальцификации мягких тканей, в т.ч. кальцификации кожи, кальциноза и неуремической кальцифилаксии.

Рекомендации по лечению гиперфосфатемии включают ограничение потребления фосфора с пищей, терапию фосфат-связывающими препаратами, а при необходимости - изменение дозы пемигатиниба. Терапия фосфат-связывающими препаратами назначалась 19% пациентов на фоне лечения пемигатинибом.

Прекращение терапии фосфат-связывающими препаратами и диеты возможно в перерывах между приемами пемигатиниба, а также при снижении концентрации фосфора в сыворотке крови до нормальных значений. Тяжелая гипофосфатемия может проявляться спутанностью сознания, судорожными приступами, очаговыми неврологическими симптомами, сердечной недостаточностью, дыхательной недостаточностью, мышечной слабостью, рабдомиолизом, гемолитической анемией. При гипер- или гипофосфатемии рекомендуется дополнительный тщательный мониторинг и контроль нарушений регуляции минерализации костной ткани.

Пемигатиниб может вызывать реакции серозного отслоения сетчатки, которое может проявляться такими симптомами, как нечеткость зрения, "мушки" перед глазами, фотопсии. Это может умеренно влиять на способность управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Осмотр офтальмолога, в т.ч. с проведением оптической когерентной томографии (ОКТ), должен проводиться перед началом терапии и каждые 2 месяца в течение первых 6 месяцев терапии, после чего - каждые 3 месяца, а также в экстренном порядке в любой момент при появлении симптомов со стороны органа зрения. При реакциях серозного отслоения сетчатки необходимо следовать рекомендациям по изменению дозы.

В ходе проведения клинических исследований не осуществлялось рутинного мониторинга (в т.ч. ОКТ) для диагностики бессимптомного серозного отслоения сетчатки. В связи с этим, частота развития бессимптомного серозного отслоения сетчатки на фоне терапии пемигатинибом неизвестна.

Следует контролировать состяние пациентов с клинически значимой патологией органа зрения, в частности патологией сетчатки (в т.ч. центральной серозной ретинопатией, дегенерацией желтого пятна/сетчатки, диабетической ретинопатии, отслоением сетчатки в анамнезе).

Пемигатиниб может вызывать синдром сухого глаза. При необходимости пациенты должны использовать увлажняющие средства для глаз с целью профилактики или лечения синдрома сухого глаза.

Пемигатиниб может вызывать повышение концентрации креатинина в сыворотке крови вследствие снижения секреции креатинина в почечных канальцах, это может быть обусловлено ингибированием почечных транспортеров OCT2 и MATE1, при этом влияние на клубочковую функцию отсутствует. В течение первого курса терапии концентрация креатинина сыворотки увеличивалась (среднее увеличение на 0.2 мг/дл) и достигала равновесного уровня к 8 дню, затем концентрация снижалась в период 7-дневного перерыва в терапии. При стойком повышении концентрации креатинина в сыворотке крови необходимо использовать дополнительные методы оценки функции почек.

Показано, что сильный ингибитор изофермента CYP3A4 (итраконазол 200 мг 1 раз/сут) повышает среднее геометрическое значение AUC пемигатиниба на 88%, что может увеличить частоту и тяжесть нежелательных реакций на фоне терапии пемигатинибом. Требуется коррекция режима дозирования.

Показано, что сильный индуктор изофермента CYP3A4 (рифампин 600 мг 1 раз/сут) снижает среднее геометрическое значение AUC пемигатиниба на 85%, что может уменьшпать эффективность препарата. Следует избегать одновременного приема сильных индукторов изофермента CYP3A4 (в частности, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, рифампицина) при терапии пемигатинибом.

Одновременный прием пемигатиниба и препаратов зверобоя противопоказан. При необходимости прочие индукторы ферментов (например, эфавиренз) должны применяться в условиях тщательного контроля.

При одновременном приеме эзомепразола (ингибитора протонной помпы) и пемигатиниба здоровыми добровольцами по сравнению с отсутствием одновременного приема препаратов, соотношение средних геометрических значений в плазме крови (C_max) и AUC для пемигатиниба (90% ДИ) составило 65.3% и 92.1% соответственно. Одновременный прием ингибитора протонной помпы (эзомепразола) не приводит к клинически значимому изменению воздействия пемигатиниба. Однако более чем у трети пациентов, получающих ингибиторы протонной помпы, наблюдалось значимое уменьшение воздействия пемигатиниба. Следует избегать применения ингибиторов протонной помпы на фоне терапии пемигатинибом.

Исследования in vitro показывают, что пемигатиниб индуцирует CYP2B6. Одновременный прием пемигатиниба и субстратов изофермента CYP2B6 (например, циклофосфамида, ифосфамида, метадона, эфавиренза) может снижать экспозицию последних. Рекомендуется тщательный клинический контроль состояния пациента при назначении пемигатиниба с вышеперечисленными или любыми субстратами изофермента CYP2B6 с узким терапевтическим индексом.

In vitro пемигатиниб является ингибитором P-гликопротеина. Одновременный прием пемигатиниба и субстратов P-гликопротеина (например, дигоксина, дабигатрана, колхицина) может увеличивать экспозицию последних и, как следствие, их токсичность. Пемигатиниб следует принимать за 6 часов или спустя 6 часов после приема субстратов P-гликопротеина с узким терапевтическим индексом.