Теквэйли (Tecvayli)

Теклистамаб представляет собой полноразмерное биспецифическое антитело IgG4-PAA, мишенью которого является рецептор CD3, экспрессируемый на поверхности T-лимфоцитов, и антиген созревания B-лимфоцитов (BCMA), экспрессируемый на поверхности злокачественных клеток множественной миеломы В-клеточного ростка, а также на поздних стадиях B-лимфоцитов и плазматических клеток. Благодаря двум различным мишеням связывания теклистамаб может привлекать CD3+ T-лимфоциты в непосредственную близость к BCMA+ клеткам, что вызывает активацию T-лимфоцитов с последующим лизисом и гибелью BCMA+ клеток, опосредованными секретируемым перфорином и различными гранзимами, которые хранятся в секреторных пузырьках цитотоксических T-лимфоцитов. Этот эффект развивается безотносительно специфичности по отношению к Т-клеточным рецепторам и независимо от молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC) I класса на поверхности антигенпрезентирующих клеток.

В течение первого месяца терапии наблюдались активация T-лимфоцитов, перераспределение T-лимфоцитов, уменьшение числа B-лимфоцитов и индукция цитокинов в сыворотке.

В течение одного месяца терапии теклистамабом у большинства пациентов, ответивших на лечение, отмечалось снижение содержания растворимого BCMA, при этом у пациентов с более выраженным ответом на теклистамаб наблюдалось более значительное снижение содержания растворимого BCMA.

При п/к введении средняя биодоступность теклистамаба составляла 72%. Медиана (диапазон) времени достижения C_max теклистамаба в сыворотке после первой и тринадцатой еженедельных инъекций в поддерживающей дозе была равна 139 (19-168) ч и 72 (24-168) часам соответственно. Средний V_d составил 5.63 л (29% коэффициент вариации (CV)). Клиренс теклистамаба снижается с течением времени, среднее (CV%) максимальное снижение от исходного уровня до тринадцатой еженедельной инъекции в поддерживающей дозе было равно 40.8% (56%). Средний геометрический (CV%) клиренс после тринадцатой еженедельной инъекции в поддерживающей дозе составляет 0.472 л/сут (64%). У пациентов, прекративших терапию теклистамабом после тринадцатой еженедельной инъекции в поддерживающей дозе, ожидаемая медиана времени до 50% снижения концентрации теклистамаба по сравнению с C_max (процентили 5-95) составляет 15 (7-33) дней после T_max, а до 97% снижения относительно C_max - 69 (32-163) дней после T_max. По результатам популяционного анализа фармакокинетики установлено, что концентрации теклистамаба в сыворотке не зависели от наличия растворимого BCMA.

В качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, которые получили, по крайней мере, три предшествующих линии терапии, включавшей иммуномодулирующий препарат, ингибитор протеасом и антитело к CD38, и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии.

Терапию назначает и проводит врач, имеющих опыт лечения множественной миеломы.

Для п/к введения.

Рекомендуемые дозы - 1.5 мг/кг еженедельно, с предварительным введением в дозах 0.06 мг/кг и 0.3 мг/кг в рамках схемы постепенного повышения доз.

Перед каждым введением теклистамаба в рамках схемы постепенного повышения доз следует проводить премедикацию

Теклистамаб должен вводиться медицинским работником, в распоряжении которого находится соответствующим образом обученный медицинский персонал и надлежащее медицинское оборудование для оказания помощи в случае тяжелых реакций, включая синдром высвобождения цитокинов (СВЦ).

Схему постепенного повышения доз теклистамаба не следует проводить у пациентов с активными инфекциями.

Инфекции и инвазии: очень часто - пневмония, COVID-19, инфекция верхних дыхательных путей; часто - сепсис, воспаление подкожной клетчатки.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения, анемия, лейкопения; часто - фебрильная нейтропения, гипофибриногенемия.

Со стороны иммунной системы: очень часто - синдром высвобождения цитокинов (СВЦ), гипогаммаглобулинемия.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперкальциемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, гипомагниемия, снижение аппетита; часто - гиперамилаземия, гиперкалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гипоальбуминемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия, головная боль; часто - энцефалопатия, синдром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками (ICANS).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - кровотечение, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка, кашель; часто - гипоксия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, кишечные нарушения, рвота, тошнота, запор.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - скелетно-мышечная боль.

Общие нарушения: очень часто - повышение температуры тела, утомляемость.

Местные реакции: очень часто - реакция в области инъекции, боль, отек.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение креатинина в крови, повышение активности трансаминаз, повышение активности липазы, повышение активности ЩФ в крови, повышение активности ГГТ, удлинение АЧТВ, повышение МНО.

Перед началом терапии у женщин с детородным потенциалом следует подтвердить отсутствие или наличие беременности.

Женщинам с детородным потенциалом следует соблюдать эффективную контрацепцию во время терапии и на протяжении по крайней мере 5 месяцев после последней инъекции.

Считается. что теклистамаб, представляющий собой гуманизированное антитело на основе IgG4, потенциально может передаваться от матери плоду, находящемуся в процессе развития. Теклистамаб не рекомендуется применять при беременности. Применение теклистамаба сопровождается гипогаммаглобулинемией, в связи с этим следует рассмотреть вопрос об измерении уровня иммуноглобулина у новорожденных, матери которых получают теклистамаб.

Неизвестно, выделяется ли теклистамаб с грудным молоком у человека или животных, а также влияет ли он на младенцев, которые находятся на грудном вскармливании, или на выработку молока.

Учитывая потенциальную возможность серьезных нежелательных реакций, связанных с применением теклистамаба у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, пациентам следует рекомендовать воздерживаться от грудного вскармливания во время терапии теклистамабом и на протяжении по крайней мере 5 месяцев после последней инъекции.

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени не требуется.

Данные для пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени не требуется.

Данные для пациентов с тяжелым нарушением функции почек отсутствуют.

Для снижения риска СВЦ терапию теклистамабом следует начинать согласно схеме постепенного повышения доз. С целью снижения риска СВЦ перед каждым введением теклистамаба в рамках схемы постепенного повышения доз следует применять премедикацию (кортикостероиды, антигистаминные препараты и жаропонижающие препараты).

Пациентов следует наблюдать на предмет клинических проявлений или симптоматики неврологической токсичности во время терапии, а также проводить надлежащее лечение. Пациентам следует дать указание обращаться за медицинской помощью в случае проявлений или симптоматики неврологической токсичности. При первом признаке неврологической токсичности, включая ICANS, следует провести немедленную оценку состояния пациентов и лечение в зависимости от степени тяжести. Пациентам, у которых после предыдущего введения теклистамаба развился синдром ICANS степени 2 или выше, либо при первом появлении синдрома ICANS степени 3, следует дать указание оставаться поблизости от лечебного учреждения, обеспечивая ежедневный мониторинг на предмет проявлений и симптоматики в течение 48 ч.

В случае развития синдрома ICANS и других проявлений неврологической токсичности, терапию теклистамабом следует приостановить в соответствии со специальными рекомендациями.

Учитывая потенциальную возможность развития ICANS, пациентам следует рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами или работы со сложными механизмами во время схемы постепенного повышения доз теклистамаба, а также на протяжении 48 ч после ее завершения, как и в случае появления какой-либо неврологической симптоматики, отсутствовавшей ранее.

При первом проявлении неврологической токсичности, включая ICANS, следует рассмотреть вопрос о проведении неврологического осмотра. Следует исключить другие причины неврологической симптоматики. Терапию теклистамабом следует остановить до тех пор, пока нежелательная реакция не разрешится. В случае тяжелых и представляющих угрозу для жизни проявлений неврологической токсичности следует обеспечить интенсивную терапию и поддерживающие лечебные мероприятия.

Перед началом терапии теклистамабом и во время нее за пациентами следует проводить мониторинг на предмет клинических проявлений и симптоматики инфекций, а также проводить надлежащее лечение. Cледует проводить антимикробную профилактику, согласно локальным протоколам, принятым в конкретном лечебном учреждении.

У пациентов с активной инфекцией не следует применять схему постепенного повышения доз теклистамаба. Последующие введения теклистамаба следует приостановить согласно специальной схеме.

У пациентов, получавших лекарственные препараты, действующие в отношении B-лимфоцитов, может произойти реактивация вируса гепатита B, а в некоторых случаях она может привести к фульминантному гепатиту, печеночной недостаточности и смертельному исходу. У пациентов с объективными признаками положительного серологического статуса на вирус гепатита B следует проводить мониторинг на предмет клинических и лабораторных признаков реактивации вируса гепатита B во время терапии теклистамабом, а также на протяжении 6 месяцев после окончания терапии теклистамабом. В случае реактивации вируса гепатита B во время терапии теклистамабом, следует приостановить терапию согласно указаниям в таблице 3 и действовать согласно локальным протоколам, принятым в конкретном лечебном учреждении.

Во время терапии теклистамабом следует проводить мониторинг уровня иммуноглобулинов. Для лечения гипогаммаглобулинемии у 39% пациентов проводилась терапия иммуноглобулинами в/в или п/к. Следует проводить лечение пациентов согласно локальным протоколам, принятым в конкретном лечебном учреждении, включая профилактику инфекций, профилактическое применение антибиотиков или противовирусных препаратов, а также заместительную терапию иммуноглобулинами.

Во время терапии теклистамабом может быть ослаблен иммунный ответ на вакцинацию. Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами во время или после терапии теклистамабом не изучена. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется на протяжении по крайней мере 4 недель до начала терапии, во время терапии и на протяжении по крайней мере 4 недель после окончания терапии.

Следует проводить мониторинг всех показателей общего клинического анализа крови как в начале лечения, так и периодически во время терапии. Следует проводить поддерживающие мероприятия согласно локальным протоколам, принятым в конкретном лечебном учреждении.

У пациентов с нейтропенией следует проводить мониторинг на предмет признаков инфекции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Теклистамаб оказывает выраженное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Учитывая потенциальную возможность развития синдрома ICANS, у пациентов, получающих теклистамаб, повышен риск угнетения уровня сознания. Пациентам следует дать указание избегать управления транспортными средствами и работы со сложными или потенциально опасными механизмами во время и на протяжении 48 ч после завершения схемы постепенного повышения доз теклистамаба, а также если у них впервые появились какие-либо неврологические симптомы.

Первоначальное высвобождение цитокинов, связанное с началом терапии теклистамаба, может привести к подавлению активности изоферментов CYP450. Наиболее высокий риск взаимодействия ожидается в период от начала схемы постепенного повышения дозы теклистамаба и до истечения 7 суток после первого введения поддерживающей дозы, либо во время эпизода СВЦ. В течение этого периода у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, являющимися субстратами CYP450 с узким терапевтическим индексом, следует проводить мониторинг токсичности или концентраций лекарственных препаратов (например, циклоспорина). По мере необходимости следует проводить коррекцию сопутствующего лекарственного препарата.