Треконди^® (Trekondi^®)

Треосульфан является пролекарством бифункционального алкилирующего средства, обладающего цитотоксической активностью в отношении гемопоэтических клеток-предшественников. Активность треосульфана обусловлена спонтанным превращением в промежуточный продукт – моноэпоксид, и L-диэпоксибутан.

Образовавшиеся эпоксидбутаны алкилируют нуклеофильные центры ДНК и обладают способностью индуцировать образование перекрестных сшивок нитей ДНК, которые считаются ответственными за деплецию стволовых клеток и противоопухолевое действие.

Треосульфан обладает противоопухолевой и антилейкемической активностью широкого спектра. Эта активность была продемонстрирована на трансплантированных мышам и крысам лимфомах/лейкозах, саркомах и гепатомах, ксенотрансплантатах опухолей человека, биопсиях опухолей человека и клеточных линиях.

Иммуносупрессивное действие треосульфана обусловлено его токсичностью в отношении примитивных и коммитированных клеток-предшественников, Т-клеток и натуральных киллеров, снижением насыщенности клетками первичных и вторичных лимфатических органов и превентивным действием на цитокиновый шторм, предшествующий развитию реакции "Трансплантат против хозяина" (РТПХ) и участвующий в патогенезе веноокклюзионной болезни.

.

Треосульфан представляет собой пролекарство, которое в физиологических условиях (pH 7,4; 37 °C) спонтанно превращается в промежуточный продукт – моноэпоксид - и L-диэпоксибутан с T_1/2 2.2 ч. После в/в введения C_max в плазме достигается к концу инфузии. У взрослых пациентов после 2-часовой в/в инфузии треосульфана в дозе 10, 12 или 14 г/м² C_max в плазме (среднее ± стандартное отклонение) составили 306 ± 94 мкг/мл, 461 ± 102 мкг/мл, и 494 ± 126 мкг/мл соответственно. Распределение быстрое, однако проникновение через ГЭБ незначительное. V_d у взрослых пациентов составляет около 20-30 л. При применении ежедневно в течение 3 последовательных дней по рекомендованной схеме кумуляции не наблюдалось. Треосульфан не связывается с белками плазмы. В физиологических условиях (pH 7.4, температура 37°C) фармакологически неактивный треосульфан спонтанно (неферментативным путем) превращается в обладающие фармакологической активностью промежуточный продукт моноэпоксибутан (S,S-EBDM = (2S,3S)-1,2-эпоксибутан-3,4-диол-4-метансульфонат) и затем в конечный продукт превращения – L-диэпоксибутан (S,S-DEB = (2S,3S)-1,2:3,4-диэпоксибутан). При использовании мидазолама в качестве субстрата треосульфан является обратимым ингибитором CYP2C19 и 3A4. Концентрация треосульфана в плазме крови снижается экспоненциально, этот процесс наилучшим образом описывается функцией элиминации первого порядка в двухкомпартментной модели. Конечный T_1/2 треосульфана, введенного в/в (в дозе до 47 г/м²), составляет около 2 ч. Примерно 25-40% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 ч, почти 90% от этого количества – в течение первых 6 ч после введения. Регрессионный анализ показывает линейность зависимости площади под кривой (AUC_0-?) от введенной дозы треосульфана.

Обычный расчет дозы на основании площади поверхности тела (ППТ) приводит к значительно более высокой экспозиции (AUC) у детей младшего возраста и младенцев с малым значением ППТ по сравнению с подростками или взрослыми. В связи с этим расчет дозы треосульфана у пациентов детского возраста следует адаптировать соответствующим образом. Это приводит к сопоставимому воздействию треосульфана на детей всех возрастных групп, что соответствует воздействию дозы 3 x 14 г/м2 у взрослых.

Для взрослых: паллиативное лечение (в режиме монотерапии или в комбинации с цисплатином или другими противоопухолевыми препаратами) эпителиальных опухолей яичников II-IV стадии после хотя бы одной линии стандартной терапии.

Для взрослых и детей страше 1 месяца: в комбинации с флударабином в составе кондиционирующей терапии перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) у пациентов со злокачественными и незлокачественными заболеваниями.

Вводят в/в в виде инфузий. Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от схемы лечения, риска развития побочных эффектов.

Инфекции и инвазии: часто - инфекции (бактериальные, вирусные, грибковые), сепсисч; астота неизвестна - септический шок.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): частота неизвестна - вторичная злокачественная опухоль, связанная с проводимой терапией.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - миелосупрессия, панцитопения, фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность.

Со сторорны обмена веществ: часто - снижение аппетита: нечасто - нарушение толерантности к глюкозе, включая гипергликемию и гипогликемию; частота неизвестна - ацидоз.

Психические нарушения: часто - бессонница; частота неизвестна - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - внутричерепное кровотечение, периферическая сенсорная нейропатия; частота неизвестна - энцефалопатия, экстрапирамидные нарушения, обморок, парестезия.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - сухость глаз.

Со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто - вертиго.

Со стороны сердцечно-сосудистой системы: часто - сердечные аритмии (например, фибрилляция предсердий, синусовая аритмия), повышение АД, снижение АД приливы; нечасто - гематома; частота неизвестна - остановка сердца, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, перикардиальный выпот, эмболии.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, носовое кровотечение; нечасто - пневмонит, плевральный выпот, воспаление глотки или гортани, боль в ротоглотке, икота; частота неизвестна - боль в гортани, кашель, дисфония.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - стоматит/мукозит, диарея, тошнота, рвота; часто - стоматит/мукозит, диарея, тошнота, боль в животе; нечасто - кровотечение в полости рта, вздутие живота, сухость во рту; частота неизвестна - кровотечение в желудке, нейтропенический колит, эзофагит, воспаление в области анального отверстия.

Повышенная чувствительность к треосульфану; неконтролируемые инфекционные заболевания в активной фазе; сопутствующее тяжелое нарушение функции сердца, легких, печени, почек; анемия Фанкони и другие нарушения репарации ДНК; беременность, период грудного вскармливания; сопутствующая вакцинация живыми вакцинами.

Противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

При нарушении функции печени или почек легкой или средней степени коррекция дозы не требуется.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени или почек применение треосульфана противопоказано.

Применяется у детей старше 1 месяца по показаниям.

У детей в возрасте до 1 месяца применение противопоказано.

Лечение необходимо проводить под контролем врача, имеющего опыт применения цитостатических средств, а также опыт проведения кондиционирующей терапии с последующей аллоТГСК.

Глубокая миелосупрессия с панцитопенией является целевым терапевтическим эффектом кондиционирующей терапии на основе треосульфана и наблюдается у всех пациентов. В этой связи рекомендуется периодически контролировать количество клеток крови до восстановления функции кроветворения.

В периоды тяжелой нейтропении (средняя продолжительность периода нейтропении составляет 14-17,5 дней у взрослых и 20-22 дня у детей) увеличивается риск инфекций. Поэтому следует рассмотреть возможность профилактического или эмпирического противоинфекционного лечения (антибактериального, противовирусного или противогрибкового). При наличии показаний следует использовать колониестимулирующие факторы (Г-КСФ или ГМ-КСФ), переливание тромбоцитов и/или эритроцитов.

Вторичные злокачественные опухоли являются хорошо известными осложнениями, отмечаемыми при длительном периоде наблюдения после аллоТГСК. Насколько треосульфан способствует их возникновению, неизвестно. Пациенту следует объяснить возможный риск вторичного злокачественного новообразования. Треосульфан был классифицирован Международным агентством по изучению рака (IARC) как канцероген для человека.

Рекомендуется осуществлять профилактику мукозита (например, применение местных противомикробных препаратов, барьерных средств, льда и поддержание адекватной гигиены полости рта).

Не рекомендуется одновременное использование живых аттенуированных вакцин.

Треосульфан может способствовать снижению фертильности. Следовательно, мужчинам, получающим треосульфан, рекомендуется избегать зачатия во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания и рассмотреть вариант криоконсервации спермы перед началом лечения в связи с вероятностью необратимого бесплодия вследствие терапии треосульфаном.

У пациенток в пременопаузе, часто развиваются подавление функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы.

Треосульфан обладает раздражающим действием. В/в введение следует производить безопасным способом. При подозрении на экстравазацию следует предпринять общие меры безопасности. Рекомендации по конкретным мерам, доказавшим свою эффективность, отсутствуют.

Использование в педиатрии

Имеются отдельные сообщения о развитии судорог у младенцев (в возрасте до 4 месяцев) с первичным иммунодефицитом после кондиционирующей терапии треосульфаном в сочетании с флударабином или циклофосфамидом. Поэтому состояние младенцев в возрасте до 4 месяцев следует контролировать на предмет наличия признаков нежелательных реакций со стороны нервной системы. Хотя не доказано, что причиной судорог был треосульфан, может быть рассмотрена возможность использования клоназепама для их профилактики у детей младше 1 года.

Была обнаружена значительная взаимосвязь между возрастом и респираторной токсичностью у пациентов детского возраста, получавших кондиционирующую терапию на основе треосульфана.

У детей младше 1 года (преимущественно с незлокачественными заболеваниями, особенно с иммунодефицитом) чаще развивалась респираторная токсичность III-IV степени, возможно, из-за легочных инфекций, которые уже существовали до начала кондиционирующей терапии.

У маленьких детей может возникнуть пеленочный дерматит, так как треосульфан выводится с мочой. Поэтому в течение 6-8 ч после каждой инфузии треосульфана подгузники следует менять чаще.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Треосульфан оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. На данные действия могут влиять такие побочные реакции треосульфана как тошнота, рвота или головокружение.

Подробные исследования in vitro не исключили полностью возможное взаимодействие между высокими концентрациями треосульфана в плазме и субстратами CYP3A4, CYP2C19 или P-гликопротеина. Не следует назначать лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном (например, дигоксин), которые являются субстратами для CYP3A4 или CYP2C19, во время лечения треосульфаном.

Принимая во внимание общее время лечения и соответствующие фармакокинетические свойства одновременно используемых лекарственных препаратов (например, T_1/2) потенциал взаимодействия может быть снижен до отсутствия взаимодействия (отношение AUC < 1.25), если все одновременно применяемые лекарственные средства принимают за 2 ч до или через 8 ч после 2-часовой в/в инфузии треосульфана.

Не известно о влиянии треосульфана на фармакокинетику флударабина.