Трилекса^® (Trileksa^®)

Тезакафтор и элексакафтор связываются с разными участками белка CFTR и оказывают аддитивный эффект, улучшая клеточный процессинг и миграцию отдельных мутантных форм CFTR (включая F508del-CFTR), тем самым увеличивая количество белка CFTR, доставляемого на поверхность клетки, по сравнению с любой из молекул в отдельности.

Ивакафтор повышает вероятность открытия канала (или гейтинг) белка CFTR на поверхности клетки.

Совместное действие ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора заключается в увеличении количества и повышения функциональности CFTR на поверхности клетки, что приводит к повышению активности CFTR, которую измеряют на основании CFTR-опосредованного транспорта ионов хлора.

Ивакафтор: AUC_ss (СО) - 11.7 (4.01) мкг×ч/мл, С_mах (СО) - 1.2 (0.3) мкг/мл, время достижения C_ss - в течение 3-5 дней, коэффициент кумуляции 2.4, абсолютная биодоступность - не определена, медиана Т_mах (диапазон) - 4 ч (3-6ч ), средний V_d - 293 (89.8) л, связывание с белками плазмы - около 99%, T_1/2 - 15.0 (3.92) ч, средний кажущийся клиренс - 10.2 (3.13%),

Тезакафтор: AUC_ss (СО) - 89.3 (23.2) мкг×ч/мл, С_mах (СО) - 7.7 (1.7) мкг/мл, время достижения C_ss - в течение 8 дней, коэффициент кумуляции 2.07, абсолютная биодоступность - не определена, медиана Т_mах (диапазон) - 3 ч (2-4 ч), средний V_d - 82.0 (22.3), связывание с белками плазмы - около 99%, T_1/2 - 25.1 (4.93) ч, средний кажущийся клиренс - 0.79 (0.10) ,

Элексакафтор: AUC_ss (СО) - 162 (47.5) мкг×ч/мл, С_mах (СО) - 9.2 (2.1) мкг/мл, время достижения C_ss - в течение 7 дней, коэффициент кумуляции 2.2, абсолютная биодоступность - 80%, медиана Т_mах (диапазон) - 6 ч (4-12 ч), средний V_d - 53.7(17.7), связывание с белками плазмы > 99%, T_1/2 - 27.4 (9.31) ч, средний кажущийся клиренс - 1.18 (0.29).

Основной путь метаболизма для всех компонентов - CYP3A4/5, образуются активные метаболиты ивакафтор M1, тезакафтор M1, элексакафтор М23.

Ивакафтор - выведение через кишечник - 87.8%, почками - 6.6%; тезакафтор - выведение через кишечник - 72% (в неизмененном виде или в виде фармакологически менее активного метаболита М2-TEZ); элексакафтор - выведение через кишечник - 87.3% (в основном в виде метаболитов), выведение почками - 0.23%.

Лечения муковисцидоза (МВ) у пациентов в возрасте от 6 лет и старше, имеющих по крайней мере одну мутацию F508del в гене регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) или мутацию в гене CFTR, которая реагирует на препарат на основании исследований, проведенных в условиях in vitro.

Если генотип пациента неизвестен, следует использовать одобренный учреждением здравоохранения генетический тест для выявления по крайней мере одной мутации F508del или мутации, которая реагирует на препарат на основании исследований, проведенных в условиях in vitro.

Для приема внутрь.

Применяют по специальной схеме.

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекция верхних дыхательных путей (простуда), включая заложенность носа; часто - ринит, грипп, синусит.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа, ринорея.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - боли в животе, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности АЛТ, АСТ, КФК, повышение концентрации билирубина.

Повышенная чувствительность к ивакафтору, тезакафтору, элексакафтору; нарушения функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью); дети до 6 лет.

Данную комбинацию следует применять при беременности только в случае очевидной необходимости, когда ожидаемая польза превышает возможный риск применения.

Информация о присутствии ивакафтора, тезакафтора или элексакафтора в материнском молоке, влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока у матери отсутствует. Ивакафтор, тезакафтор и элексакафтор выделяются с молоком у лактирующих крыс. Следует учитывать пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, а также клиническую потребность матери в данном средстве и любые потенциальные нежелательные реакции для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, от приема данной комбинации или патологического состояния матери.

Данную комбинацию следует применять в период грудного вскармливания только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени требуется коррекция режима дозирования.

Противопоказано применение при тяжелых нарушениях функции печени.

Клинические исследования препарата, содержащего фиксированную комбинацию ивакафтор + тезакафтор + элексафтор и ивакафтор у пациентов в возрасте 65 лет и старше не проводились.

Следует избегать применения данной комбинации у пациентов с ранее существовавшим прогрессирующим заболеванием печени (например, цирроз, портальная гипертензия, асцит, печеночная энцефалопатия) за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает риски. В случае применения данной комбинации у таких пациентов следует тщательно следить за их состоянием после начала терапии.

У пациентов с МВ, принимавших данную комбинацию, наблюдалось изолированное повышение активности печеночных трансаминаз и билирубина. В некоторых случаях повышение активности печеночных трансаминаз было связано с сопутствующим повышением общего билирубина и/или МНО и привело к госпитализации пациентов для проведения вмешательств, в т.ч. пациентов, у которых в анамнезе не было ранее существовавшего заболевания печени.

У всех пациентов рекомендуется проводить оценку биохимических показателей функции печени (АЛТ, АСТ и билирубин) до начала терапии, каждые 3 месяца в течение первого года лечения и затем ежегодно. В случае значительного повышения показателей функции печени, например, активности АЛТ/АСТ в 5 раз выше ВГН, или АЛТ/АСТ в 3 раза выше ВГН в сочетании с билирубином, превышающим ВГН в 2 раза, следует прекратить прием препарата и тщательно контролировать результаты лабораторных исследований до нормализации показателей. После нормализации биохимических показателей функции печени необходимо оценить соотношение польза-риск от возобновления терапии данной комбинацией. Для пациентов, имеющих в анамнезе заболевания гепатобилиарной системы или повышение показателей функциональных проб печени, следует рассмотреть вопрос о более частом мониторинге.

Применение данного средства у пациентов с МВ, перенесших трансплантацию органов, не изучалось. В связи с этим, данное средство не рекомендуется назначать пациентам, перенесшим трансплантацию органов.

Известны случаи приобретенного помутнения хрусталика глаза у пациентов детского возраста, получавших терапию препаратами, содержащими ивакафтор. Хотя в некоторых случаях присутствовали и другие факторы риска (такие как прием кортикостероидов, воздействие облучения), нельзя исключать потенциальный риск, связанный с приемом ивакафтора. У пациентов детского возраста, которые начинают получать терапию данным средством, рекомендуется проводить исходные и последующие офтальмологические обследования.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмам

В некоторых случаях данная комбинация вызывает головокружение. Пациентам, испытывающим головокружение, следует воздержаться от управления транспортным средством, работы с механизмами или любой деятельности, требующей повышенной концентрации, до исчезновения симптомов.

Одновременное применение индукторов изофермента CYP3A4 значительно снижает экспозицию ивакафтора, а также может снизить экспозицию тезакафтора и элексакафтора и привести к снижению терапевтической эффективности данного средства. Совместный прием ивакафтора с рифампицином, мощным индуктором изофермента CYP3A, значительно снижал экспозицию ивакафтора (AUC) на 89%. Предполагается, что экспозиции тезакафтора и элексакафтора будут снижаться при совместном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4. Поэтому совместное применение данной комбинации с мощными индукторами изофермента CYP3A4 не рекомендуется. Примеры мощных индукторов изофермента CYP3A4: рифампицин, рифабутин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин и зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Совместный прием с итраконазолом, мощным ингибитором изофермента CYP3A4, увеличивал AUC элексакафтора в 2.8 раза, и AUC тезакафтора в 4.0-4.5 раза. При совместном применении с итраконазолом и кетоконазолом AUC ивакафтора увеличивалась в 15.6 раза и 8.5 раза соответственно. При совместном приеме с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 дозу данной комбинации следует уменьшить. Примеры мощных ингибиторов изофермента CYP3A4: кетоконазол, итраконазол, позаконазол и вориконазол; телитромицин и кларитромицин.

Совместное применение с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A может увеличивать AUC тезакафтора и элексакафтора примерно в 1.9-2.3 раза и 2.1 раза соответственно. Совместное применение с флуконазолом увеличивало AUC ивакафтора в 2.9 раза. При совместном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A дозу данной комбинации следует уменьшить: флуконазол, эритромицин.

Совместный прием данной комбинации с грейпфрутовым соком, который содержит один или несколько компонентов, умеренно ингибирующих изофермент CYP3A, может увеличить экспозицию ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора; поэтому во время лечения данной комбинации следует избегать приема пищи или напитков, содержащих грейпфрут

Экспозиция M2-TEZ (метаболита тезакафтора) может увеличиваться при применении ингибиторов P-гликопротеина, поэтому при применении ингибиторов Р-гликопротеина (например, циклоспорина) с комбинацией ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор следует соблюдать осторожность

Ивакафтор может ингибировать изофермент CYP2C9, поэтому при совместном применении данной комбинации с варфарином рекомендуется надлежащий мониторинг МНО. К другим лекарственным препаратам, экспозиция которых может быть увеличена на фоне приема данной комбинации, относятся глимепирид и глипизид. При одновременном применении требуется осторожность.

Совместное применение ивакафтора или комбинации ивакафтор + тезакафтор с дигоксином, чувствительным субстратом P-гликопротеина, увеличивало AUC дигоксина в 1.3 раза, что согласуется со слабым ингибированием P-гликопротеина ивакафтором.

Прием данной комбинации может увеличить системную экспозицию лекарственных препаратов, которые являются чувствительными субстратами P-гликопротеина, что может увеличить интенсивность и длительность их терапевтического эффекта и возникновение нежелательных реакций. При одновременном приеме с дигоксином или другими субстратами P-гликопротеина с узким терапевтическим диапазоном, такими как циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус, следует соблюдать осторожность и вести надлежащий мониторинг.

Элексакафтор и M23-ELX ингибируют захват OATP1B1 и OATP1B3 по данным исследований, проведенных в условиях in vitro. Совместное применение данного средства может увеличивать экспозицию лекарственных препаратов, являющихся субстратами этих транспортеров, таких как статины, глибурид, натеглинид и репаглинид. При одновременном применении с субстратами OATP1B1 или OATP1B3 следует соблюдать осторожность и проводить надлежащий мониторинг.