Газива^® (Gazyva^®)

Противоопухолевое средство. Обинутузумаб представляет собой рекомбинантное, гуманизированное моноклональное антитело II типа с модифицированной схемой гликозилирования, принадлежащее к классу IgG1 и обладающее специфичностью к антигену CD20. Обинутузумаб избирательно взаимодействует с внеклеточным участком трансмембранного антигена CD20, расположенного на поверхности нормальных и злокачественных зрелых В-лимфоцитов и их предшественников, при этом не связывается со стволовыми гемопоэтическими клетками, про-В-лимфоцитами, плазматическими клетками, а также другими нормальными тканями.

Благодаря модификации схемы гликозилирования Fc-фрагмента обинутузумаб обладает повышенным сродством к рецепторам FcγRIII на поверхности эффекторных клеток иммунной системы, в частности натуральных киллеров, макрофагов и моноцитов, по сравнению с антителами, не прошедшими такую модификацию.

Обинутузумаб напрямую индуцирует гибель клеток, опосредует антитело-зависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и антитело-зависимый клеточный фагоцитоз (АЗКФ) путем привлечения FcγRIII-положительных эффекторных клеток иммунной системы. Кроме того, обинутузумаб в низкой степени индуцирует комплемент-зависимую цитотоксичность (КЗЦ). По сравнению с анти-CD20 антителами I типа обинутузумаб (антитело II типа) обладает повышенной способностью к прямой индукции гибели клеток на фоне пониженной способности вызывать КЗЦ. Благодаря модификации схемы гликозилирования обинутузумаб более эффективно индуцирует АЗКЦ и АЗКФ по сравнению с анти-CD20 антителами, не прошедшими такую модификацию, что проявляется в более выраженном истощении пула В-клеток и повышенной противоопухолевой активности.

Истощение пула CD19+ В-клеток (до значений <0.07×10⁹/л) наблюдалось у 91% пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) после завершения терапии обинутузумабом в комбинации с хлорамбуцилом и сохранялось в течение 6 месяцев.

Восстановление числа В-клеток происходило в течение 12-18 месяцев у 35% пациентов при отсутствии прогрессирования и у 13% пациентов с прогрессированием заболевания.

После в/в инфузии рассчитанное значение медианы C_max в цикле 6, день 1 у пациентов с хроническим лимфолейкозом составило 465.7 мкг/мл, а значение AUC за период применения AUC_(t) составило 8961 мкг×д/мл и у пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ) - 539.3 мкг/мл и 10 956 мкг×д/мл соответственно.

После в/в введения V_d в центральной камере составляет 2.72 л и приблизительно равен объему сыворотки. Значения V_ss свидетельствуют о том, что распределение происходит только в плазме крови и внеклеточной жидкости.

Как и другие антитела, обинутузумаб преимущественно подвергается катаболизму.

Клиренс обинутузумаба у пациентов с ХЛЛ составлял примерно 0.11 л/сут и у пациентов с иНХЛ примерно 0.08 л/сут с медианой Т_1/2 26.4 дня при ХЛЛ и 36.8 дня для иНХЛ.

Выведение обинутузумаба характеризуется как линейным клиренсом, так и нелинейным клиренсом.

Хронический лимфолейкоз: в комбинации с хлорамбуцилом у пациентов с ранее нелеченным хроническим лимфолейкозом.

Фолликулярная лимфома: в комбинации с бендамустином и последующей поддерживающей монотерапией обинутузумабом у пациентов с фолликулярной лимфомой при неэффективности лечения ритуксимабом или лечения по схеме, содержащей ритуксимаб схеме, или при прогрессировании заболевания во время или после такого лечения.

Волчаночный нефрит III или IV (в сочетании или без V) морфологических классов: в комбинации с иммуносупрессивной терапией.

Вводят только в/в капельно.

Разовая доза - 1000 мг. Схема и длительность лечения устанавливаются индивидуально, в зависимости от показаний и клинической ситуации.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей, синусит; часто - инфекции мочевыводящих путей, назофарингит, фарингит, легочная инфекция, грипп, герпес слизистой оболочки полости рта.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - лейкопения, болезненность лимфатических узлов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД, фибрилляция предсердий, часто - сердечная недостаточность.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - запор, диарея; часто - диспепсия, колит, геморрой.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия; часто - боль в спине, скелетно-мышечные боли в грудной клетке, боль в конечностях, боль в костях.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.

Со стороны органа зрения: часто - гиперемия глаз.

Со стороны обмена веществ: часто - синдром лизиса опухоли, гиперурикемия, увеличение массы тела.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, ночная потливость, экзема, алопеция.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - плоскоклеточная карцинома кожи.

Общие реакции: очень часто - повышение температуры тела, астения, инфузионные реакции.

Активный гепатит В и/или другие инфекции в активной фазе; почечная недостаточность с КК <30 мл/мин; беременность; период лактации (грудного вскармливания); возраст до 18 лет; повышенная чувствительность (опосредуемая lgE) к обинутузумабу.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и в течение 18 месяцев после окончания терапии.

Обинутузумаб выделается с грудным молоком у животных. Грудное вскармливание противопоказано во время лечения и, как минимум, в течение 18 месяцев после введения последней дозы обинутузумаба.

С осторожностью следует применять при нарушении функции печени; хронических и рецидивирующих инфекциях в анамнезе.

Комплекс мер по предупреждению инфузионных реакций (применение подходящего ГКС, перорального приема анальгетика/антигистаминного препарата, пропуск приема антигипертензивного препарата) у пациентов с ХЛЛ позволяет снизить частоту инфузионных реакций, за исключением инфузионных реакций 3-4 степени.

При развитии инфузионных реакций следует скорректировать скорость инфузии в зависимости от степени тяжести наблюдаемой реакции, при необходимости следует прервать инфузию и полностью прекратить терапию.

Терапию обинутузумабом следует полностью прекратить, в случае развития жизнеугрожающих острых респираторных симптомов; инфузионных реакций 4 степени (угрожающих жизни); повторной (продолжающейся/рецидивирующей) инфузионной реакции 3 степени.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями сердца или легких должны находиться под тщательным наблюдением во время инфузии и после нее.

При развитии синдрома лизиса опухоли необходимо тщательное наблюдение за функцией почек и водно-электролитным балансом с последующей коррекцией электролитных нарушений, а также проведением поддерживающих лечебных мероприятий, включая, если требуется, диализ.

Сообщалось о случаях нейтропении с поздней манифестацией (возникновение не раньше чем через 28 дней после окончания лечения) и длительной нейтропении продолжительностью более 28 дней после окончания или отмены терапии.

При выявлении тромбоцитопении необходимо регулярное проведение лабораторного обследования до тех пор, пока реакция не разрешится. В серьезных или жизнеугрожающих случаях следует рассмотреть возможность отложить введение обинутузумаба^_. Решение о проведении гемотрансфузии (трансфузии тромбоцитов) принимает лечащий врач в соответствии с практикой, установленной в лечебном учреждении. Необходимо принимать во внимание прием сопутствующих препаратов, способных усугубить тромбоцитопению, таких как ингибиторы агрегации тромбоцитов и антикоагулянты, особенно в 1 цикле терапии.

При наличии у пациентов сопутствующих заболеваний сердца возможно развитие аритмий (в частности, фибрилляции предсердий и тахиаритмий), стенокардии, острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности. Данные явления могут развиться во время инфузионных реакций и иметь летальный исход. Пациенты с заболеваниями сердца в анамнезе нуждаются в тщательном наблюдении. Кроме того, у таких пациентов следует соблюдать осторожность при проведении гидратации, избегая образования избытка жидкости в организме.

Перед применением обинутузумаба всем пациентам следует пройти скрининг на вирус гепатита В, включая определение HBsAg-статуса, HBcAb-статуса, а также дополнительных маркеров согласно установленной местной практике. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В требуется консультация врача-гепатолога. В отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита В в соответствии с местными стандартами.

При развитии новых неврологических симптомов или изменении уже имеющихся необходимо провести диагностику для исключения прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ).

У пациентов с ХЛЛ в возрасте ≥75 лет, получающих терапию обинутузумабом в комбинации с хлорамбуцилом, частота развития серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений с летальным исходом может быть выше по сравнению с пациентами моложе 75 лет.

Были проведены ограниченные исследования лекарственного взаимодействия обинутузумаба с бендамустином, препаратами схемы CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон), препаратами схемы FC (флударабин, циклофосфамид) и хлорамбуцилом. Совместное введение обинутузумаба не оказывало влияния на фармакокинетику бендамустина, FC или отдельных компонентов схемы CHOP; кроме того, отсутствовало заметное влияние бендамустина, FC, хлорамбуцила или CHOP на фармакокинетику обинутузумаба. Нельзя полностью исключить риск взаимодействия при одновременном применении с другими лекарственными препаратами.